Διαγνωστική διερεύνηση εργαστηριακών ηπατολογικών διαταραχών
Γράφουν οι
- Δημήτριος Τσαντούλας
Επ. Διευθυντής Ηπατολογικού Τμήματος ΥΓΕΙΑ
- Ειρήνη Ι. Ρηγοπούλου
Παθολογική Κλινική Π.Θ.
- Ελένη Χρυσανθοπούλου
Επιμελήτρια Α΄Γαστρεντερολογικής Κλινικής ΥΓΕΙΑ
Εισαγωγή
Κυρίως οι βιοχημικές, αλλά και άλλες εργαστηριακές διαταραχές που αφορούν ηπατικές παθήσεις, αποκαλούνται συνήθως στη διεθνή ορολογία “Liver function tests”, δηλαδή δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας, που είναι στην ουσία ένας εσφαλμένος όρος, επειδή ούτε οι τρανσαμινάσες ούτε η αλκαλική φωσφατάση ούτε η χολερυθρίνη εκφράζουν ποσοτικές διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας.Λειτουργικές διαταραχές του ήπατος αφορούν στη συνθετική του λειτουργία, που εκφράζονται κυρίως με την παραγωγή λευκωματίνης και προθρομβίνης, την απεκκριτική του λειτουργία, την ικανότητα εξουδετέρωσης τοξικών ουσιών και ανάλογες εξετάσεις βαθμολογούν τη λειτουργική επάρκεια του ήπατος.
Οι διαταραχές συνήθων βιοχημικών, αιματολογικών, ανοσολογικών ή απεικονιστικών παραμέτρων χαρακτηρίζουν την παρουσία οξειών ή χρονίων νόσων του ήπατος και οδηγούν μέσω διερεύνησης στην οριστική διάγνωση, την κατάλληλη θεραπευτική αγωγή και τη θεραπευτική ανταπόκριση.
Γιατροί διαφόρων ειδικοτήτων αρκετά συχνά συναντούν τέτοιες διαταραχές σε εργαστηριακές εξετάσεις ασθενών τους. Ιδιαίτερα γι’ αυτούς θεωρούμε πολύ σημαντική τη συζήτηση για την ερμηνεία τους και την περαιτέρω διαχείριση των ασθενών.
Σε αυτήν τη συζήτηση θα αναφερθούμε κατά σειρά στην αύξηση των τρανσαμινασών, των χολοστατικών ενζύμων με ή χωρίς αύξηση χολερυθρίνης, στην παρουσία αυτοαντισωμάτων και άλλων ανοσολογικών δεικτών και στη σύγχρονη απεικονιστική στρατηγική σε παρουσία εστιακών βλαβών στο ήπαρ.
Αύξηση αμινοτρανσφερασών – Διαγνωστική προσέγγιση
Οι τρανσαμινάσες ή αλλιώς αμινοτρανσφεράσες είναι ένζυμα που καταλύουν την αντίδραση της τρανσαμίνωσης των αμινοξέων και κατά την οποία μεταφέρουν αμινοομάδες από αμινοξέα σε μια ομάδα χημικών ενώσεων, που ονομάζονται οξεοκετογλουταρικά. Οι αμινοτρανσφεράσες είναι η ασπαρτική ή οξαλοξεϊκή τρανσαμινάση AST/SGOT και η αλανινική ή πυροσταφιλική τρανσαμινάση ALT/SGPT.Η AST, εκτός από το ήπαρ, ανευρίσκεται στους μυς, στην καρδιά, στα νεφρά, στους πνεύμονες, στον εγκέφαλο, στα λευκά και στα ερυθρά αιμοσφαίρια. Εντός των ηπατοκυττάρων η AST εντοπίζεται στα μιτοχόνδρια και το κυτταρόπλασμα. Η ALT βρίσκεται κυρίως στο ήπαρ και γι’ αυτό αποτελεί πιο ειδικό δείκτη ηπατοκυτταρικής βλάβης, αφού η AST βρίσκεται και σε άλλα όργανα.
Τα επίπεδα των αμινοτρανσφερασών στον ορό δεν αποτελούν δείκτη βαρύτητας της υποκείμενης ιστολογικής βλάβης, ούτε της πρόγνωσης της ηπατικής νόσου, καθώς και η ύπαρξη φυσιολογικών τιμών τρανσαμινασών δεν αποκλείει ηπατική νόσο, αφού σε κάποια χρόνια ηπατικά νοσήματα παρατηρούνται διακυμάνσεις στις τιμές τους.
Οι φυσιολογικές τιμές στον ορό είναι συνήθως < 50 Units/mL
Στην αρχική προσέγγιση του ασθενούς με αυξημένες τρανσαμινάσες θα πρέπει να διευκρινιστεί εάν πρόκειται για οξεία (μικρότερη από 6 μήνες) ή χρονία κατάσταση και εάν η αύξηση των τρανσαμινασών είναι μεμονωμένη, οπότε μιλάμε κυρίως για ηπατοκυτταρική βλάβη, ή αν συνυπάρχει και αύξηση των χολοστατικών ενζύμων – χολόσταση. Συχνά παρατηρείται ταυτόχρονη αύξηση και των τρανσαμινασών και των χολοστατικών ενζύμων και είναι δύσκολο να γίνει ο διαχωρισμός μεταξύ ηπατοκυτταρικού και χολοστατικού τύπου βλάβης. Η αυξημένη χολερυθρίνη και οι παθολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας -χρόνος προθρομβίνης, αλβουμίνη- δεν είναι διαφοροδιαγνωστικές γιατί μπορεί να συνυπάρχουν και με τις δύο καταστάσεις.
Γενικά θεωρούμε ότι οι δυσανάλογα αυξημένες τιμές τρανσαμινασών σε σχέση με τα χολοστατικά ένζυμα υποδηλώνουν κυρίως ηπατοκυτταρικού τύπου βλάβη και χολοστατικού τύπου όταν προεξάρχει η αύξηση των ALP και γGT.
Για τη διαγνωστική προσπέλαση ασθενούς με παθολογικές τιμές τρανσαμινασών απαραίτητο πρώτο βήμα είναι η λήψη πλήρους ιστορικού για να αναγνωριστούν οι πιθανοί αιτιολογικοί παράγοντες και η φυσική εξέταση για τυχόν ανεύρεση σημείων ηπατικής νόσου.
Κατ’ αρχάς στο ιστορικό θα πρέπει να εξεταστεί η κατανάλωση αλκοόλ, η χρήση φαρμάκων συνταγογραφούμενων και μη, όπως συμπληρώματα διατροφής, φυτικά σκευάσματα και σκευάσματα για απώλεια βάρους. Να διευκρινιστεί ο χρόνος έναρξης λήψης τους και η χρονική συσχέτιση με τις παθολογικές τιμές.
Να αναζητηθούν πιθανοί παράγοντες για ιογενή ηπατίτιδα, όπως μεταγγίσεις, παρεντερική χρήση ναρκωτικών ουσιών, σεξουαλικές προτιμήσεις, πρόσφατα ταξίδια σε ενδημικές περιοχές.
Να ληφθεί ατομικό ιστορικό για την ύπαρξη νοσημάτων που μπορεί να επηρεάσουν την ηπατική βιοχημεία, όπως δεξιά καρδιακή ανεπάρκεια, σακχαρώδης διαβήτης, παχυσαρκία, φλεγμονώδη νοσήματα εντέρου, κοιλιοκάκη, νοσήματα θυρεοειδούς, εμφύσημα, αυτοάνοσα νοσήματα.
Να ερωτηθεί ο ασθενής για πιθανά συμπτώματα, όπως κνησμός, κόπωση, εξάνθημα, αρθραλγίες, μυαλγίες, ξηροφθαλμία.
Στην αντικειμενική εξέταση η πλειονότητα των ασθενών δεν έχει παθολογικά ευρήματα, όταν όμως υπάρχουν, συνοδεύουν συνήθως εγκατεστημένη κίρρωση ήπατος.
Θα πρέπει να εστιάσουμε στο μέγεθος ήπατος - σπληνός και να αναζητήσουμε πιθανή ύπαρξη ασκίτη, πλευριτικής συλλογής, ηπατικές παλάμες, μυϊκή ατροφία, γυναικομαστία, κεφαλή μέδουσας, αραχνοειδείς σπίλους, σύνδρομο Dupuytren, νευρολογικά συμπτώματα και σημεία.
Στη διαφορική διάγνωση των αυξημένων τρανσαμινασών, τόσο σε συμπτωματικούς όσο και σε ασυμπτωματικούς ασθενείς, περιλαμβάνονται ποικίλα νοσήματα, κυρίως ηπατικά, αλλά και εξωηπατικά.
Το επίπεδο της αύξησής τους, καθώς και η αναλογία AST/ALT διευκολύνουν τη διαγνωστική προσέγγιση.
Αδρά μπορούμε να ταξινομήσουμε τα αίτια σε δυο μεγάλες κατηγορίες:
Σημαντική αύξηση >15 φορές της ανώτερης φυσιολογικής τιμής.
Ήπια – μέτρια αύξηση των τρανσαμινασών, 2-10 φορές της ανώτερης φυσιολογικής τιμής.
Αίτια μεγάλης αύξησης τρανσαμινασών είναι:
Οξεία ιογενής ηπατίτιδα (ηπατίτιδα A, B, C, D, E, HSV, VZV, EBV, CMV), παρόξυνση χρόνιας ηπατίτιδας Β.
Λήψη φαρμάκων – ακεταμινοφαίνη – τοξικές ουσίες.
Αλκοολική ηπατίτιδα.
Αυτοάνοση ηπατίτιδα.
Παρόξυνση Νόσου Wilson.
Ισχαιμική ηπατίτιδα.
Οξύ σύνδρομο Budd Chiari.
Φλεβοαποφρακτική νόσος (VOD).
Οξύ λιπώδες ήπαρ κύησης.
Σήψη.
Αίτια μέτριας αύξησης τρανσαμινασών είναι:
Λήψη φαρμάκων.
Χρόνια ιογενής ηπατίτιδα.
Αλκοολική νόσος ήπατος.
Μη αλκοολικής αιτιολογίας λιπώδης διήθηση.
Αυτοάνοση ηπατίτιδα.
Αιμοχρωμάτωση.
Νόσος Wilson.
Ανεπάρκεια α1 αντιθρυψίνης.
Συμφορητική ηπατοπάθεια.
Εξαφάνιση χοληφόρων στους ενήλικες.
Μεταστατική νόσος.
Εξωηπατικά αίτια αύξησης τρανσαμινασών είναι:
Υπερθυρεοειδισμός.
Κοιλιοκάκη.
Νόσος Adisson.
Διαταραχές μεταβολισμού των μυϊκών κυττάρων.
Νευρική ανορεξία.
Μάκρο – AST (σύμπλοκο με ανοσοσφαιρίνη μεγάλου ειδικού βάρους)
Λαμβάνοντας λοιπόν υπόψη το επίπεδο της αύξησης των τρανσαμινασών και εφόσον από το ιστορικό και την κλινική εξέταση δεν μπορούμε να καταλήξουμε σε κάποια προφανή διάγνωση, το επόμενο βήμα είναι η διενέργεια περαιτέρω εργαστηριακού και απεικονιστικού ελέγχου.
Απεικονιστικά γίνεται αρχικά υπερηχογράφημα ήπατος για τυχόν ανεύρεση λιπώδους διήθησης, εστιακών βλαβών και υπερηχογράφημα Doppler.
Εάν παρά τον πλήρη κλινικοεργαστηριακό έλεγχο δεν καταλήγουμε σε οριστική διάγνωση, τότε το επόμενο βήμα είναι η βιοψία ήπατος.
Εργαστηριακή διερεύνηση χολόστασης
Το ήπαρ εκτελεί χιλιάδες βιοχημικές λειτουργίες, η πλειονότητα των οποίων δεν μπορεί εύκολα να εκτιμηθεί με εξετάσεις αίματος. Καμία μεμονωμένη εξέταση δε δίνει τη δυνατότητα στον κλινικό να αξιολογήσει την ηπατική λειτουργία, ούτε να διαγνώσει την πάθηση. Για να αυξηθεί η ευαισθησία και η ειδικότητα των εργαστηριακών εξετάσεων, είναι προτιμότερο να χρησιμοποιούνται σε ομάδες και με διαδοχική σειρά, ακολουθώντας συγκεκριμένο αλγόριθμο.
Ως χολόσταση ορίζεται η μειωμένη ροή χολής από το ήπαρ προς το έντερο. Διακρίνεται σε ενδοηπατική, όποτε διαταράσσεται η απέκκριση της χολής από το ηπατοκύτταρο προς μικρά χοληφόρα, και σε εξωηπατική, όποτε υπάρχει απόφραξη σε χοληφόρα μεσαίου και μεγάλου μεγέθους. Ένζυμα που αντανακλούν χολόσταση είναι η αλκαλική φωσφατάση (ALP), η 5-νουκλεοτιδάση (5-NΤ) και η γ-γλουταμυλική τρανσπεπτιδάση (γ-GT). Ως χολοστατικού τύπου διαταραχή της ηπατικής βιοχημείας ορίζεται είτε η μεμονωμένη αύξηση χολοστατικών ενζύμων είτε η υπεροχή τους συγκριτικά με τις αμινοτρανσφεράσες.
Η ολική αλκαλική φωσφατάση αποτελείται από άθροισμα πολλαπλών ισοενζύμων της αλκαλικής φωσφατάσης που προέρχονται από διαφορετικούς ιστούς – ήπαρ, οστά, πλακούντα, λευκά αιμοσφαίρια – και σε λιγότερο βαθμό από το έντερο, τους όρχεις, το θύμο αδένα και τους πνεύμονες. Σε υγιή άτομα η ολική ALP προέρχεται κυρίως από το ήπαρ και τα οστά, περίπου 20% των υγιών ατόμων έχουν εντερικό ισοένζυμο.
Η ολική ALP αυξάνεται φυσιολογικά:
Η πιο κοινή αιτία παθολογικών επιπέδων της ολικής ALP είναι νοσήματα ήπατος και χοληφόρων, κυρίως σε ασθενείς με χολόσταση, είτε ενδοηπατική είτε εξωηπατική, και σε διηθητικά νοσήματα ήπατος (νεοπλάσματα, σαρκοείδωση, αμυλοείδωση).
- σε περιόδους κυοφορίας (πλακουντιακό ισοένζυμο) και γαλουχίας,
- σε παιδιά και εφήβους (οστικό ισοένζυμο),
- έπειτα από πρόσληψη τροφής σε άτομα ομάδας αίματος Ο και Β.
Η πιο κοινή αιτία παθολογικών επιπέδων της ολικής ALP είναι νοσήματα ήπατος και χοληφόρων, κυρίως σε ασθενείς με χολόσταση, είτε ενδοηπατική είτε εξωηπατική, και σε διηθητικά νοσήματα ήπατος (νεοπλάσματα, σαρκοείδωση, αμυλοείδωση).
Στην πλειονότητα των περιπτώσεων συνοδεύεται από αύξηση και της γ-GT.
Η φυσιολογική τιμή της ALP σχεδόν αποκλείει τη χολόσταση, εκτός των περιπτώσεων που σχετίζονται με θεραπεία με οιστρογόνα και αναβολικά στεροειδή, οπότε η ALP μπορεί να είναι φυσιολογική ή ελάχιστα αυξημένη.
Μεμονωμένη αύξηση της ALP παραπέμπει σε νοσήματα οστών με ταχύ οστικό μεταβολισμό (π.χ. νόσος του Paget, οστεογενές σάρκωμα, κατάγματα σε φάση επούλωσης και άλλα), Νόσο Hodgkin, όγκο νεφρών, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, υπερθυρεοειδισμό και φλεγμονώδη νοσήματα του εντέρου. Κατά την κύηση το πλακουντιακό ισοένζυμο της ALP αυξάνεται από το δεύτερο τρίμηνο και επανέρχεται στα φυσιολογικά επίπεδα εντός 20 ημερών μετά τον τοκετό.
Η γ-GT είναι μικροσωμιακό ένζυμο που απελευθερώνεται από τα ηπατοκύτταρα και τα επιθηλιακά κύτταρα των χοληφόρων. Εντοπίζεται κυρίως στους νεφρούς, στο ήπαρ και στο σπλήνα. Συμμετέχει στη μεταφορά αμινοξέων διά κυτταρικής μεμβράνης, μεταβολισμό γλουταθειόνης και λευκοτριενών.
Οι φυσιολογικές τιμές της γ-GT σχετίζονται με την ηλικία (5-8 φορές υψηλότερες στα νεογνά) και το φύλο (υψηλότερες στους άνδρες). Αποτελεί την πιο ευαίσθητη εξέταση για την ανίχνευση της ενδοηπατικής χολόστασης και του αποφρακτικού ικτέρου. Η βασική της κλινική χρήση είναι σε διαφορική διάγνωση παθήσεων ήπατος, όποτε η γ-GT αυξάνεται σε συνδυασμό με ALP, από τις παθήσεις οστών, όποτε παραμένει φυσιολογική. Παθολογικές τιμές γ-GT παρατηρούνται επίσης σε κατάχρηση αλκοόλ ως αποτέλεσμα τόσο της ενζυμικής επαγωγής από το αλκοόλ όσο και της μειωμένης κάθαρσης της γ-GT. Σε οξεία αλκοολική ηπατίτιδα τα επίπεδά της μπορεί να φτάσουν και >10 φορές της ανώτερης φυσιολογικής τιμής, ενώ η αλκαλική φωσφατάση μπορεί να είναι φυσιολογική ή ελαφρώς αυξημένη.
Αύξηση της γ-GT παρατηρείται σε λιπώδη διήθηση, στεατοηπατίτιδα και μεταβολικό σύνδρομο. Χρησιμοποιείται ακόμη ως καρκινικός δείκτης, επειδή τα επίπεδά της αντανακλούν την υποτροπή ή την ύφεση της νόσου. Επίσης, η ενζυμική δραστηριότητα της γ-GT είναι δυνατόν να επάγεται από ορισμένα φάρμακα, όπως τα αντιεπιληπτικά, τη βαρφαρίνη και τα αντισυλληπτικά. Έχει μεγάλο χρόνο ημίσειας ζωής (7-10 ημέρες), με αποτέλεσμα τη βραδεία εξομάλυνση των επιπέδων της. Σε παιδιά και σε έγκυες γυναίκες τα επίπεδα της γ-GT είναι φυσιολογικά.
Η 5-Nουκλεοτιδάση (ΝΤ) είναι ένζυμο που βρίσκεται συνδεδεμένο στις μεμβράνες των κυττάρων. Η εμφάνισή του στον ορό οφείλεται κυρίως σε χολόσταση και ως εκ τούτου η κλινική του σημασία είναι παρόμοια προς αυτή της ALP και της γ-GΤ. Η 5-NT όμως δεν υπόκειται σε επαγωγή από φάρμακα όπως η ALP και η γ-GT και είναι ειδική για νοσήματα ήπατος και χοληφόρων. Είναι καλύτερος δείκτης από την ALP σε δευτεροπαθείς όγκους και λεμφώματα του ήπατος.
Η 5-ΝΤ δεν αυξάνεται ή αυξάνεται ελάχιστα σε νόσους του σκελετικού συστήματος. Επομένως, οι αναλύσεις 5-ΝΤ βοηθούν στη διαφορική διάγνωση των αυξήσεων της ALP που προκαλούνται από νοσήματα ήπατος και χοληφόρων και αυτές που προκαλούνται από σκελετική νόσο. Φυσιολογικά επίπεδα 5-ΝΤ παρατηρούνται σε όλες τις μορφές της παγκρεατικής νόσου. Οι τιμές της είναι υψηλές στα νεογνά, χαμηλώνουν στους ενήλικες και αυξάνονται ξανά στους υπερήλικες.
Συμπερασματικά, σε ασθενείς με αυξημένη ALP η αυξημένη 5-ΝΤ υποδηλώνει την πάθηση ήπατος ή και χοληφόρων, ενώ η φυσιολογική γ-GT την απομακρύνει.
Άλλοι εργαστηριακοί δείκτες που αυξάνονται συχνά σε χολόσταση είναι η άμεση χολερυθρίνη, η χοληστερόλη και τα χολικά άλατα.
Το επόμενο βήμα είναι διαχωρισμός της εξωηπατικής (αποφρακτικής) και της ενδοηπατικής χολόστασης, για το οποίο χρησιμεύουν οι απεικονιστικές μέθοδοι (US, CT, MRI, MRCP). Εάν διαπιστωθεί διάταση των χοληφόρων, τότε οι ασθενείς θα πρέπει να παραπέμπονται για ενδοσκοπική παλίνδρομη χολαγγειοπαγκρεατογραφία (ERCP). Συχνότερα αίτια απόφραξης χοληφόρων είναι η χοληδοχολιθίαση, οι όγκοι κεφαλής του παγκρέατος και του φύματος Vater και οι όγκοι χοληφόρων. Οι απεικονιστικές μέθοδοι είναι επίσης χρήσιμες στον αποκλεισμό εστιακών βλαβών ήπατος, όπως ηπατοκυτταρικός καρκίνος, μεταστάσεις και αποστήματα, τα οποία δυνατόν να ευθύνονται για χολόσταση.
Εάν δεν υπάρχει διάταση χοληφόρων, πρέπει να αποκλειστεί η κατάχρηση αλκοόλ. Εάν δεν υπάρχουν στοιχεία αλκοολικής ηπατοπάθειας, το επόμενο βήμα είναι ανοσολογικός έλεγχος με ανίχνευση αντιμιτοχονδριακών αντισωμάτων (ΑΜΑ), αντιπυρηνικών αντισωμάτων (ΑΝΑ), αντισωμάτων κατά των λείων μυϊκών ινών (SMA), αντισωμάτων κατά μικροσωμίων ήπατος-νεφρών (anti-LKM) και αντισωμάτων κατά κυτοσολίων ήπατος τύπου 1 (anti-LC1), καθώς και μέτρηση ανοσοσφαιρινών IgM, IgG και IgG4.
Θετικά ΑΜΑ σε συνδυασμό με αυξημένα επίπεδα IgM είναι ενδεικτικά της πρωτοπαθούς χολικής κίρρωσης, ενώ θετικά ΑΝΑ, anti-LKM, anti-LC1 σε συνδυασμό με αυξημένα επίπεδα IgG θέτουν ισχυρή υπόνοια της αυτοάνοσης ηπατίτιδας. Για τεκμηρίωση της διάγνωση είναι απαραίτητη η βιοψία ήπατος. Αύξηση κλάσματος IgG4 υποδεικνύει την αυτοάνοση χολαγγειοπάθεια, η οποία διαγιγνώσκεται με MRCP, ERCP η και βιοψία ήπατος.
Σε ασθενείς με αρνητικό ανοσολογικό έλεγχο συνιστάται περαιτέρω έλεγχος χοληφόρων με MRCP, ERCP ή διαδερμική διηπατική χολαγγειογραφία (PTC) για διάγνωση νοσημάτων όπως πρωτοπαθής και δευτεροπαθής σκληρυντική χολαγγειίτιδα, χολαγγειοπάθεια του AIDS. Τυπικό εύρημα σε αυτές τις περιπτώσεις είναι εναλλασσόμενες στενώσεις και διατάσεις των έξω και ενδοηπατικών χοληφόρων «δίκην κομπολογιού».
Επί αρνητικού ανοσολογικού ελέγχου και φυσιολογικής απεικόνισης του χοληφόρου δέντρου η διαφορική διάγνωση βασίζεται σε παρουσία ή όχι σημείων ή και συμπτωμάτων από άλλα συστήματα. Συστηματικά νοσήματα όπως σαρκοείδωση, λεμφώματα, αμυλοείδωση, μυελοσκλήρυνση, φυματίωση, μαστοκυττάρωση δύναται να προσβάλουν το ήπαρ και να εκδηλώνονται με χολόσταση. Χολόσταση είναι δυνατόν να παρουσιάζουν ασθενείς με σήψη ή ευρισκόμενοι σε ολική παρεντερική σίτιση.
Η απουσία συστηματικών συμπτωμάτων υποδεικνύει νοσήματα όπως λιπώδης διήθηση ήπατος – στεατοηπατίτιδα, φαρμακευτική ηπατοτοξικότητα, σκληρυντική χολαγγειΐτιδα μικρών χοληφόρων, σύνδρομο εξαφάνισης των χοληφόρων (BDVS), νόσος μοσχεύματος κατά του ξενιστή σε λήπτες συμπαγών οργάνων ή αιμοποιητικών κυττάρων και καλοήθης υποτροπιάζουσα ενδοηπατική χολόσταση (BRIC). Η διάγνωση των ανωτέρων νοσημάτων εξατομικεύεται για κάθε ασθενή.
Διερεύνηση χρόνιας ηπατοπάθειας σε ασθενείς με ανοσολογικές διαταραχές
Στην καθ’ ημέρα πράξη, ο κλινικός γιατρός καλείται αρκετά συχνά να διερευνήσει διαταραχές των ηπατικών ενζύμων. Συχνά αυτές αφορούν σε ασθενείς που είναι ασυμπωματικοί και διαπιστώνονται στο πλαίσιο ετήσιου ελέγχου (check up).
Γενικά παρατηρούνται 2 πρότυπα διαταραχών: πρότυπο που αντανακλά την παρουσία ηπατοκυτταρικής βλάβης και χαρακτηρίζεται κυρίως από την αύξηση των αμινοτρανσφερασών, και χολοστατικό πρότυπο που χαρακτηρίζεται από την αύξηση ενός ή περισσότερων χολοστατικών ενζύμων (γGT, αλκαλικής φωσφατάσης) με ή χωρίς αύξηση της χολερυθρίνης. Στη διερεύνηση των διαταραχών των ηπατικών ενζύμων πάντα πρέπει να σκεφτόμαστε τα αυτοάνοσα νοσήματα του ήπατος, είτε πρόκειται για τρανσαμινασαιμία (αυτοάνοση ηπατίτιδα) είτε για αύξηση των χολοστατικών ενζύμων (πρωτοπαθής χολική κίρρωση – ΠΧΚ, πρωτοπαθής σκληρυντική χολαγγειίτιδα – ΠΣΧ).
Σε όλες τις περιπτώσεις η ερμηνεία των εργαστηριακών ευρημάτων και η περαιτέρω διερεύνηση θα πρέπει να καθοδηγείται από τα ευρήματα που θα προκύψουν από την κλινική εξέταση και το λοιπό εργαστηριακό έλεγχο του κάθε ασθενούς. Επιμέρους θέματα προς αξιολόγηση, σημαντικά για τη διαφορική διάγνωση των ασθενών με διαταραχή των ηπατικών ενζύμων, είναι αν είναι πραγματική η διαταραχή, οπότε χρειάζεται επανάληψη προκειμένου να επιβεβαιωθεί ή όχι το εύρημα, το ύψος τη διαταραχής (π.χ. αν υπάρχει αύξηση ALT>x10ΑΦΤ), αν η αύξηση είναι σταθερή ή παρατηρούνται διακυμάνσεις καθώς και ο λόγος ΑST/ALT όταν πρόκειται για τρανσαμινασαιμία. Στη συνέχεια οποιαδήποτε διαταραχή των ηπατικών ενζύμων θα πρέπει να διερευνάται, γιατί μπορεί να υποδηλώνει σοβαρή ηπατική νόσο.
ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΤΡΑΝΣΑΜΙΝΑΣΑΙΜΙΑΣ
Κατά τη διερεύνηση της τρανσαμινασαιμίας, αν ο ασθενής είναι ασυμπτωματικός και παρατηρείται ήπια διαταραχή (>2xΑΦΤ, αλλά <5xΑΦΤ) είναι απαραίτητο να αποκλειστούν τα πιο κοινά αίτια αύξησης των αμινοτρανσφερασών βάσει του εκτενούς ιστορικού και της κλινικής εξέτασης, όπως χρόνιες ιογενείς ηπατίτιδες Β και C, η χρόνια κατανάλωση αλκοόλ, η λήψη φαρμάκων, φυτικών σκευασμάτων και συμπληρωμάτων διατροφής που έχουν δυνητικά ηπατοτοξική δράση, και η μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα. Στα σπανιότερα αίτια αύξησης των αμινοτρανσφερασών ανήκουν η αυτοάνοση ηπατίτιδα (ΑΗ), η νόσος του Wilson, η αιμοχρωμάτωση (πρωτοπαθής ή δευτεροπαθής), η έλλειψη α1-αντιθρυψίνης και ο υπερθυρεοειδισμός.
ΑΥΤΟΑΝΟΣΗ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑ
Η ΑΗ θεωρείται πλέον μια νόσος που παρουσιάζει μεγάλη ετερογένεια σε κλινικό, εργαστηριακό και ιστολογικό επίπεδο. Το κλασικό προφίλ του ασθενούς με ΑΗ στο παρελθόν αφορούσε γυναίκες είτε έφηβες είτε ηλικίας 40-60 ετών, που παρουσίαζαν τυπικά υπεργαμμασφαιριναιμία ή άλλα αυτοάνοσα νοσήματα. Οι μελέτες των τελευταίων ετών δείχνουν ότι πρέπει να σκεφτόμαστε την πιθανότητα της ΑΗ σε οποιονδήποτε ασθενή με οξεία ή χρόνια αύξηση των αμινοτρανσφερασών. Συγκεκριμένα, ΑΗ μπορεί να εμφανιστεί σε οποιαδήποτε ηλικία, ακόμα και σε άτομα μεγαλύτερα των 65 ετών, ενώ το 1/3 των ασθενών είναι άντρες.
Η διάγνωση της ΑΗ βασίζεται κυρίως στην παρουσία τυπικών κλινικών και εργαστηριακών ευρημάτων, αφού όμως πρώτα ελεγχθούν άλλα συνήθη αίτια χρόνιας ηπατοπάθειας, που αναφέρονται πιο πάνω. Συχνά οι ασθενείς με ΑΗ είναι ασυμπτωματικοί ή μπορεί να παρουσιάζουν από ετών μη ειδικά συμπτώματα, όπως αδυναμία, καταβολή, ανορεξία, απώλεια βάρους και αρθραλγίες στις μικρές αρθρώσεις.
Η διεθνής ομάδα για τη μελέτη της ΑΗ (ΙΑΙΗG) ανέπτυξε το 2008 ένα σύστημα διάγνωσης που είναι πολύ χρήσιμο στην κλινική πράξη. Χρησιμοποιεί 4 βασικές παραμέτρους που θεωρούνται απαραίτητες για τη διάγνωση της ΑΗ: τα επίπεδα IgG, την παρουσία μη οργανοειδικών και οργανοειδικών αυτοαντισωμάτων και τίτλους αυτών, συμβατή ή τυπική για ΑΗ ιστολογική εικόνα και την απουσία ή όχι ιογενών ηπατιτίδων, βάσει των οποίων ο ασθενής βαθμολογείται και κατατάσσεται ως έχων πιθανή ή βέβαιη ΑΗ.
Οι ασθενείς με ΑΗ παρουσιάζουν συνήθως ήπια αύξηση των αμινοτρανσφερασών, αν και αυξήσεις έως και 50 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο μπορεί να παρατηρηθούν. Σπανιότερα υπάρχει μικρότερη αύξηση της γGT, η οποία έχει αναφερθεί ότι μπορεί να έχει προγνωστικό ρόλο για την έκβαση της θεραπείας. Αύξηση της IgG ανευρίσκεται στο 85% των ασθενών και είναι πολυκλωνική. Η IgG μπορεί να είναι εντός φυσιολογικών ορίων κυρίως σε περιπτώσεις οξείας εμφάνισης, σε ηλικιωμένους και σε παιδιά. Ο προσδιορισμός της IgG δεν πραγματοποιείται συχνά στην κλινική πράξη και αυτό μπορεί να συμβάλει στην υποεκτίμηση της νόσου.
Τα αυτοαντισώματα είναι πολύ σημαντικό εργαλείο για τη διάγνωση της ΑΗ. Η ταξινόμηση της ΑΗ γίνεται σε ΑΗ τύπου 1 (ΑΗ-1) και τύπου 2 (ΑΗ-2) βάσει των αυτοαντισωμάτων που ανιχνεύονται. Συγκεκριμένα η ΑΗ-1 χαρακτηρίζεται από την παρουσία αντιπυρηνικών αντισωμάτων (ΑΝΑ) ή/και αντισωμάτων έναντι λείων μυϊκών ινών (SMA) και σπανιότερα των αντισωμάτων κατά διαλυτών αντιγόνων/ήπατος παγκρέατος (soluble liver antigen/liver pancreas antibody, anti-SLA/LP) και αφορά στο 90% των περιπτώσεων ΑΗ. Στην ΑΗ-2 ανευρίσκονται αντισώματα έναντι μικροσωμίων ήπατος/νεφρών τύπου 1 (anti-liver/kidney microsomal antibody type 1, anti-LKM1), αντισώματα έναντι κυτοσολικών αντιγόνων ήπατος τύπου 1 (anti-LC1) και σπανιότερα anti-LKM3.
Για την αξιόπιστη εκτίμηση της παρουσίας αυτοαντισωμάτων στην ΑΗ η τεχνική που προτείνεται είναι ο έμμεσος ανοσοφθορισμός (ΕΑΦ) σε φρέσκες κατεψυγμένες τομές υποστρώματος ήπατος-νεφρών-στομάχου αρουραίου. Με τον ΕΑΦ μπορούν να ανιχνευτούν παράλληλα τα ΑΝΑ, SMA, anti-LKM και anti-LC1. Τα anti-LKM και τα anti-LC1, καθώς και τα anti-SLA/LP ανιχνεύονται και με ELISA και ανοσοτύπωση. Στους ενήλικες τίτλοι > 1:40 στον ΕΑΦ πρέπει να θεωρούνται θετικοί και στα παιδιά > 1:20 για τα ΑΝΑ και τα SMA και > 1:10 για τα anti-LKM.
Το 75% των ασθενών έχουν θετικά ΑΝΑ και SMA, τα οποία δεν είναι ειδικά για τη νόσο. Τα ΑΝΑ προσδίδουν συνήθως ομοιογενή φθορισμό και τα SMA έχουν στην πλειοψηφία τους αντιδραστικότητα έναντι f-ακτίνης. Τα anti-LKM-1 και τα anti-LC1 είναι αυτοαντισώματα που χαρακτηρίζουν την ΑΗ-2 και στην πλειοψηφία των ασθενών συνυπάρχουν. Δεν θεωρούνται ειδικά για τη νόσο, γιατί ανιχνεύονται σε μικρό ποσοστό ασθενών με ηπατίτιδα C. Τα anti-SLA/LP είναι το μόνο ειδικό αντίσωμα για την ΑΗ και έχει μεγάλη διαγνωστική αξία. Ανιχνεύονται με ELISA ή ανοσοτύπωση και θα πρέπει να εξετάζονται κυρίως στις περιπτώσεις που υπάρχει υψηλή υποψία για ΑΗ και ο λοιπός ανοσολογικός έλεγχος είναι αρνητικός.
Η πιθανότητα ΑΗ πρέπει να λαμβάνεται σοβαρά υπόψη και σε ασθενείς με συμβατά κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα μετά από ιογενείς λοιμώξεις (ηπατίτιδα Α, EBV, HSV κ.ά.), μετά τη χορήγηση φαρμάκων (συχνότερα αναφέρονται μινοκυκλίνη και νιτροφουραντοΐνη), σπάνια κατά την εγκυμοσύνη και συχνότερα στη λοχεία και μετά τη μεταμόσχευση ήπατος (de novo AH), όταν η τρανσαμινασαιμία επιμένει αδικαιολόγητα. Επίσης, η πιθανότητα ΑΗ πρέπει να διερευνάται σε ασθενείς με τρανσαμινασαιμία και υπεργαμμασφαιριναιμια και συνυπάρχοντα αυτοάνοσα ή ανοσολογικά επαγόμενα νοσήματα, όπως η θυρεοειδίτιδα Hashimoto, η νόσος Grave's, η ρευματοειδής αρθρίτιδα, ο διαβήτης τύπου-1, οι ιδιοπαθείς φλεγμονώδεις νόσοι του εντέρου, η κοιλιοκάκη, η ιδιοπαθής θρομβοπενική πορφύρα κ.ά.
Η συνύπαρξη περισσότερων του ενός νοσημάτων, όπως αυτοάνοσα νοσήματα και χρόνιες ιογενείς λοιμώξεις και κυρίως σε περιοχές που οι τελευταίες είναι ενδημικές, δεν αποκλείεται και όταν αυτό συμβαίνει η διερεύνηση του ασθενούς και η ερμηνεία των εργαστηριακών ευρημάτων είναι συχνά δύσκολη.
ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΧΟΛΟΣΤΑΣΗΣ
Η διαφορική διάγνωση της χολόστασης είναι πολύ ευρεία. Μεγάλη σημασία έχει και σε αυτές τις περιπτώσεις η λεπτομερής λήψη ιστορικού για φάρμακα, βότανα, βιταμίνες και συμπληρώματα διατροφής. Επίσης σημασία έχει από το ιστορικό αν αναφέρεται συμπτωματολογία με πυρετό, ρίγος και άλγος δεξιού υποχονδρίου, καθώς και το ιστορικό προηγούμενων χειρουργείων στην κοιλιά.
Αρχικό μέλημα στη διερεύνηση είναι να διακρίνουμε αν η χολόσταση είναι ενδοηπατική ή εξωηπατική. Για το λόγο αυτό το πρώτο βήμα πρέπει να είναι η διενέργεια υπερηχογραφήματος κοιλίας, με το οποίο μπορεί να εκτιμηθεί κατά πόσον υπάρχουν εστιακές βλάβες ήπατος ή διάταση των ενδο-ή εξωηπατικών χοληφόρων. Αν το υπερηχογράφημα δεν έχει ανάλογα ευρήματα, τότε μπορεί κανείς με αρκετά μεγάλη βεβαιότητα να θεωρήσει ότι υπάρχει ενδοηπατική χολόσταση.
ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΧΟΛΙΚΗ ΚΙΡΡΩΣΗ (ΠΧΚ)
Στους ενήλικες όταν υπάρχει χρόνια ενδοηπατική χολόσταση (>6 μήνες), η ΠΧΚ είναι το συχνότερο αίτιο. Συνηγορητικά υπέρ της ΠΧΚ είναι συμπτώματα όπως κνησμός και χρόνια κόπωση, που αφορούν ποσοστό που φτάνει και το 79% στην πορεία της νόσου. Άλλα συχνά ευρήματα σε ασθενείς με ΠΧΚ είναι η υπερλιπιδαιμία, ο υποθυρεοειδισμός, η οστεοπενία και η συνύπαρξη άλλων αυτοάνοσων νοσημάτων με συχνότερα το σύνδρομο Sjogren και τη θυρεοειδίτιδα Hashimoto.
Η διάγνωση της ΠΧΚ μπορεί να γίνει με τον έλεγχο για αντιμιτοχονδριακά αντισώματα (ΑΜΑ) αρχικά με τη μέθοδο του ΕΑΦ και θεωρούνται θετικά σε τίτλους > 1/40. Ανιχνεύονται στο 90%-95% των ασθενών και γι' αυτόν τον λόγο θεωρούνται σήμα κατατεθέν για τη νόσο. Μετά την ταυτοποίηση των αντιγόνων στόχων των ΑΜΑ έχουν αναπτυχθεί μοριακές μέθοδοι ταυτοποίησης των ΑΜΑ, όπως η ELISA (ανασυνδυασμένων μιτοχονδριακών αντιγόνων – MIT3) και η ανοσοτύπωση, που έχουν συμβάλει περαιτέρω στη διάγνωση της ΠΧΚ. Η παρουσία χολόστασης και θετικών ΑΜΑ κάνει τη διάγνωση της ΠΧΚ πιθανή. Η βιοψία ήπατος θεωρείται απαραίτητη όταν τα ΑΜΑ είναι αρνητικά ή όταν μπορεί να υπάρχει άλλο νόσημα.
Ένα άλλο σημαντικό εργαλείο στη διάγνωση των ασθενών με ΠΧΚ είναι ο έλεγχος για τα ειδικά για τη νόσο ΑΝΑ, τα οποία ανιχνεύονται σε ποσοστό 50%. Εκτός από το ότι μπορεί να βοηθήσουν στη διάγνωση σε περιπτώσεις ΑΜΑ-αρνητικής ΠΧΚ έχει φανεί ότι έχουν και προγνωστική αξία. Αυτά διακρίνονται σε 2 κατηγορίες βάσει του προτύπου ανοσοφθορισμού που προσδίδουν στον ΕΑΦ σε κύτταρα Hep2: αυτά που έχουν πρότυπο πολλαπλών πυρηνικών κηλίδων (multiple nuclear dots, MND) και αυτά που έχουν περιπυρηνικό πρότυπο μεμβράνης (rim-like membranous pattern, RLM).
Η ανίχνευση των αυτοαντισωμάτων είναι ακρογωνιαίος λίθος για τη διάγνωση των αυτοάνοσων νοσημάτων του ήπατος. Συχνά γίνεται υποεκτίμηση των νοσημάτων αυτών, αφενός λόγω της χρήσης μη έγκυρων ή μη στανταρισμένων μεθόδων για την ανίχνευσή τους και αφετέρου λόγω της μη σωστής αξιολόγησης των αποτελεσμάτων που προκύπτουν πάντα σε συνάρτηση με κλινικά δεδομένα.
Ως εκ τούτου είναι απαραίτητη η επιλογή εργαστηρίου από τον κλινικό γιατρό που είναι διαπιστευμένο για τη διενέργεια των εξετάσεων για την ανίχνευση των αυτοαντισωμάτων, όπως καθορίζεται από τις συστάσεις των επιστημονικών εταιρειών, ενώ είναι επίσης απαραίτητη η παραπομπή του ασθενούς σε ειδικό κέντρο για την περαιτέρω διερεύνηση και θεραπευτικούς χειρισμούς του ασθενούς.
Νεότερες τεχνικές μαγνητικής τομογραφίας στη διερεύνηση
των εστιακών αλλοιώσεων του ήπατος
Αρκάδιος Ρουσάκης
Ακτινολόγος, Διευθυντής Τμήματος Αξονικής & Μαγνητικής Τομογραφίας ΥΓΕΙΑ & ΜΗΤΕΡΑ
a.rousakis@hygeia.gr
Α. Ειδικές ηπατοτρόπες (liver specific) σκιαγραφικές ουσίες
Πρόκειται για νεότερης γενιάς χηλικά σύμπλοκα (ενώσεις) του γαδολινίου, των οποίων οι φαρμακοκινητικές ικανότητες επιτρέπουν αφενός τη διενέργεια δυναμικής μελέτης αμέσως μετά την ταχεία ενδοφλέβια χορήγησή τους, αφετέρου την είσοδο των ουσιών αυτών στο εσωτερικό λειτουργικών ηπατοκυττάρων και, στη συνέχεια, την απέκκρισή τους στο χοληφόρο σύστημα. Σήμερα είναι εμπορικά διαθέσιμες δύο τέτοιες σκιαγραφικές ουσίες για χρήση στη μαγνητική τομογραφία: η gadobenate dimeglumine (εμπορική ονομασία MultiHance, της εταιρείας Bracco) και η gadoxetate disodium (εμπορική ονομασία στην Ευρώπη Primovist, της εταιρείας Bayer).
Ειδικότερα, μετά την ενδοφλέβια χορήγησή τους, οι σκιαγραφικές αυτές ουσίες κατανέμονται στον ενδαγγειακό και εξωαγγειακό χώρο (κατά τη διάρκεια της αρτηριακής, πυλαίας, φλεβικής και καθυστερημένης φάσης της δυναμικής μελέτης), στη συνέχεια προοδευτικά συγκεντρώνονται στο εσωτερικό των λειτουργικών ηπατοκυττάρων, τελικά απεκκρίνονται μέσω των χοληφόρων αγγείων. Καθώς ο ενζυμικός μηχανισμός μέσω του οποίου οι ουσίες αυτές εισέρχονται στο ηπατοκύτταρο είναι κοινός και για άλλες φαρμακευτικές ουσίες, με τις οποίες δυνητικά ανταγωνίζονται, συνιστάται να αποφεύγεται κατά την προγραμματισμένη μέρα της εξέτασης η χορήγηση του Primovist τουλάχιστον για 2-3 ώρες μετά τη λήψη φαρμακευτικών ουσιών όπως αντιχοληστερινικά φάρμακα (atorvastatin), ανοσοκατασταλτικά φάρμακα (όπως η κυκλοσπορίνη και το tacrolimus), αναστολείς της πρωτεάσης του ιού της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (nelfinavir, ritonavir, saquinavir) καθώς και άλλων φαρμάκων όπως glibencamide, paclitaxel και rifampicin.
Από τις δύο αυτές σκιαγραφικές ουσίες που προαναφέρθηκαν, το Primovist υπερέχει του MultiHance για δύο κυρίως λόγους: Το 50% της δόσης της ουσίας αποβάλλεται από τον οργανισμό μέσω των ηπατοκυττάρων και του χοληφόρου συστήματος και το υπόλοιπο 50% μέσω των νεφρών, γεγονός το οποίο αποτελεί ασφαλιστική δικλείδα για την ασφαλή απέκκριση του φαρμάκου από τον οργανισμό σε περίπτωση ηπατικής ή νεφρικής ανεπάρκειας. Αντίθετα, το MultiHance αποβάλλεται κατά 90% από τους νεφρούς και κατά 10% από το χοληφόρο σύστημα, γεγονός το οποίο αφενός μπορεί να δημιουργήσει προβλήματα ασφάλειας όσον αφορά στην απέκκριση του φαρμάκου σε περιπτώσεις νεφρικής ανεπάρκειας, αφετέρου καθιστά πιο αργή τη συγκέντρωση της σκιαγραφικής ουσίας στο εσωτερικό του ηπατοκυττάρου (και συνεπώς πιο καθυστερημένη την ηπατοτρόπο δράση της στην απεικόνιση) σε σύγκριση με το Primovist.
Συγκεκριμένα, μετά την ενδοφλέβια χορήγηση του MultiHance πρέπει να περάσουν 1-3 ώρες (ανάλογα με το επίπεδο της ηπατικής λειτουργίας) για την επαρκή συγκέντρωση του φαρμάκου στα ηπατοκύτταρα, ενώ αντίθετα για το Primovist αρκούν 10 λεπτά για τη συγκέντρωση του φαρμάκου στα ηπατοκύτταρα στην περίπτωση λειτουργικά επαρκούς ήπατος και 20 λεπτά σε περιπτώσεις ηπατικής ανεπάρκειας – κίρρωσης ήπατος. Ακριβώς λόγω της τελευταίας αυτής διαφοράς, η χρήση του Primovist είναι πιο πρακτική στην καθημερινή κλινική πράξη και επιτρέπει την ολοκλήρωση της εξέταση σε ένα χρόνο, σε αντίθεση με το MultiHance.
Οι ενδείξεις χρήσης των ειδικών αυτών ηπατοτρόπων σκιαγραφικών ουσιών είναι οι εξής:
Επιπρόσθετα, ερευνητικά δεδομένα παρέχουν ενθαρρυντικά αποτελέσματα για τη χρήση των ουσιών αυτών στην ποσοτική αξιολόγηση της αιμάτωσης του ήπατος και της λειτουργίας των ηπατοκυττάρων σε διάχυτες ηπατοπάθειες.
Σύμφωνα με βιβλιογραφικά δεδομένα, η μαγνητική τομογραφία με Primovist χαρακτηρίζεται από υψηλά ποσοστά ανίχνευσης μεταστατικών αλλοιώσεων στο ήπαρ, σε σύγκριση με την πολυτομική αξονική τομογραφία, επιδεικνύοντας ταυτόχρονα υψηλότερη ευαισθησία στην ανίχνευση μικρών βλαβών.
Μεμονωμένη αύξηση της ALP παραπέμπει σε νοσήματα οστών με ταχύ οστικό μεταβολισμό (π.χ. νόσος του Paget, οστεογενές σάρκωμα, κατάγματα σε φάση επούλωσης και άλλα), Νόσο Hodgkin, όγκο νεφρών, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, υπερθυρεοειδισμό και φλεγμονώδη νοσήματα του εντέρου. Κατά την κύηση το πλακουντιακό ισοένζυμο της ALP αυξάνεται από το δεύτερο τρίμηνο και επανέρχεται στα φυσιολογικά επίπεδα εντός 20 ημερών μετά τον τοκετό.
Η γ-GT είναι μικροσωμιακό ένζυμο που απελευθερώνεται από τα ηπατοκύτταρα και τα επιθηλιακά κύτταρα των χοληφόρων. Εντοπίζεται κυρίως στους νεφρούς, στο ήπαρ και στο σπλήνα. Συμμετέχει στη μεταφορά αμινοξέων διά κυτταρικής μεμβράνης, μεταβολισμό γλουταθειόνης και λευκοτριενών.
Οι φυσιολογικές τιμές της γ-GT σχετίζονται με την ηλικία (5-8 φορές υψηλότερες στα νεογνά) και το φύλο (υψηλότερες στους άνδρες). Αποτελεί την πιο ευαίσθητη εξέταση για την ανίχνευση της ενδοηπατικής χολόστασης και του αποφρακτικού ικτέρου. Η βασική της κλινική χρήση είναι σε διαφορική διάγνωση παθήσεων ήπατος, όποτε η γ-GT αυξάνεται σε συνδυασμό με ALP, από τις παθήσεις οστών, όποτε παραμένει φυσιολογική. Παθολογικές τιμές γ-GT παρατηρούνται επίσης σε κατάχρηση αλκοόλ ως αποτέλεσμα τόσο της ενζυμικής επαγωγής από το αλκοόλ όσο και της μειωμένης κάθαρσης της γ-GT. Σε οξεία αλκοολική ηπατίτιδα τα επίπεδά της μπορεί να φτάσουν και >10 φορές της ανώτερης φυσιολογικής τιμής, ενώ η αλκαλική φωσφατάση μπορεί να είναι φυσιολογική ή ελαφρώς αυξημένη.
Αύξηση της γ-GT παρατηρείται σε λιπώδη διήθηση, στεατοηπατίτιδα και μεταβολικό σύνδρομο. Χρησιμοποιείται ακόμη ως καρκινικός δείκτης, επειδή τα επίπεδά της αντανακλούν την υποτροπή ή την ύφεση της νόσου. Επίσης, η ενζυμική δραστηριότητα της γ-GT είναι δυνατόν να επάγεται από ορισμένα φάρμακα, όπως τα αντιεπιληπτικά, τη βαρφαρίνη και τα αντισυλληπτικά. Έχει μεγάλο χρόνο ημίσειας ζωής (7-10 ημέρες), με αποτέλεσμα τη βραδεία εξομάλυνση των επιπέδων της. Σε παιδιά και σε έγκυες γυναίκες τα επίπεδα της γ-GT είναι φυσιολογικά.
Η 5-Nουκλεοτιδάση (ΝΤ) είναι ένζυμο που βρίσκεται συνδεδεμένο στις μεμβράνες των κυττάρων. Η εμφάνισή του στον ορό οφείλεται κυρίως σε χολόσταση και ως εκ τούτου η κλινική του σημασία είναι παρόμοια προς αυτή της ALP και της γ-GΤ. Η 5-NT όμως δεν υπόκειται σε επαγωγή από φάρμακα όπως η ALP και η γ-GT και είναι ειδική για νοσήματα ήπατος και χοληφόρων. Είναι καλύτερος δείκτης από την ALP σε δευτεροπαθείς όγκους και λεμφώματα του ήπατος.
Η 5-ΝΤ δεν αυξάνεται ή αυξάνεται ελάχιστα σε νόσους του σκελετικού συστήματος. Επομένως, οι αναλύσεις 5-ΝΤ βοηθούν στη διαφορική διάγνωση των αυξήσεων της ALP που προκαλούνται από νοσήματα ήπατος και χοληφόρων και αυτές που προκαλούνται από σκελετική νόσο. Φυσιολογικά επίπεδα 5-ΝΤ παρατηρούνται σε όλες τις μορφές της παγκρεατικής νόσου. Οι τιμές της είναι υψηλές στα νεογνά, χαμηλώνουν στους ενήλικες και αυξάνονται ξανά στους υπερήλικες.
Συμπερασματικά, σε ασθενείς με αυξημένη ALP η αυξημένη 5-ΝΤ υποδηλώνει την πάθηση ήπατος ή και χοληφόρων, ενώ η φυσιολογική γ-GT την απομακρύνει.
Άλλοι εργαστηριακοί δείκτες που αυξάνονται συχνά σε χολόσταση είναι η άμεση χολερυθρίνη, η χοληστερόλη και τα χολικά άλατα.
Διαγνωστική διερεύνηση της χολόστασης
Πρωτίστως πρέπει να λαμβάνεται λεπτομερές ιστορικό με ανασκόπηση της φαρμακευτικής αγωγής, τυχόν συμπληρωμάτων διατροφής και κατανάλωση αλκοόλ, καθώς και οικογενειακό ιστορικό.Το επόμενο βήμα είναι διαχωρισμός της εξωηπατικής (αποφρακτικής) και της ενδοηπατικής χολόστασης, για το οποίο χρησιμεύουν οι απεικονιστικές μέθοδοι (US, CT, MRI, MRCP). Εάν διαπιστωθεί διάταση των χοληφόρων, τότε οι ασθενείς θα πρέπει να παραπέμπονται για ενδοσκοπική παλίνδρομη χολαγγειοπαγκρεατογραφία (ERCP). Συχνότερα αίτια απόφραξης χοληφόρων είναι η χοληδοχολιθίαση, οι όγκοι κεφαλής του παγκρέατος και του φύματος Vater και οι όγκοι χοληφόρων. Οι απεικονιστικές μέθοδοι είναι επίσης χρήσιμες στον αποκλεισμό εστιακών βλαβών ήπατος, όπως ηπατοκυτταρικός καρκίνος, μεταστάσεις και αποστήματα, τα οποία δυνατόν να ευθύνονται για χολόσταση.
Εάν δεν υπάρχει διάταση χοληφόρων, πρέπει να αποκλειστεί η κατάχρηση αλκοόλ. Εάν δεν υπάρχουν στοιχεία αλκοολικής ηπατοπάθειας, το επόμενο βήμα είναι ανοσολογικός έλεγχος με ανίχνευση αντιμιτοχονδριακών αντισωμάτων (ΑΜΑ), αντιπυρηνικών αντισωμάτων (ΑΝΑ), αντισωμάτων κατά των λείων μυϊκών ινών (SMA), αντισωμάτων κατά μικροσωμίων ήπατος-νεφρών (anti-LKM) και αντισωμάτων κατά κυτοσολίων ήπατος τύπου 1 (anti-LC1), καθώς και μέτρηση ανοσοσφαιρινών IgM, IgG και IgG4.
Θετικά ΑΜΑ σε συνδυασμό με αυξημένα επίπεδα IgM είναι ενδεικτικά της πρωτοπαθούς χολικής κίρρωσης, ενώ θετικά ΑΝΑ, anti-LKM, anti-LC1 σε συνδυασμό με αυξημένα επίπεδα IgG θέτουν ισχυρή υπόνοια της αυτοάνοσης ηπατίτιδας. Για τεκμηρίωση της διάγνωση είναι απαραίτητη η βιοψία ήπατος. Αύξηση κλάσματος IgG4 υποδεικνύει την αυτοάνοση χολαγγειοπάθεια, η οποία διαγιγνώσκεται με MRCP, ERCP η και βιοψία ήπατος.
Σε ασθενείς με αρνητικό ανοσολογικό έλεγχο συνιστάται περαιτέρω έλεγχος χοληφόρων με MRCP, ERCP ή διαδερμική διηπατική χολαγγειογραφία (PTC) για διάγνωση νοσημάτων όπως πρωτοπαθής και δευτεροπαθής σκληρυντική χολαγγειίτιδα, χολαγγειοπάθεια του AIDS. Τυπικό εύρημα σε αυτές τις περιπτώσεις είναι εναλλασσόμενες στενώσεις και διατάσεις των έξω και ενδοηπατικών χοληφόρων «δίκην κομπολογιού».
Επί αρνητικού ανοσολογικού ελέγχου και φυσιολογικής απεικόνισης του χοληφόρου δέντρου η διαφορική διάγνωση βασίζεται σε παρουσία ή όχι σημείων ή και συμπτωμάτων από άλλα συστήματα. Συστηματικά νοσήματα όπως σαρκοείδωση, λεμφώματα, αμυλοείδωση, μυελοσκλήρυνση, φυματίωση, μαστοκυττάρωση δύναται να προσβάλουν το ήπαρ και να εκδηλώνονται με χολόσταση. Χολόσταση είναι δυνατόν να παρουσιάζουν ασθενείς με σήψη ή ευρισκόμενοι σε ολική παρεντερική σίτιση.
Η απουσία συστηματικών συμπτωμάτων υποδεικνύει νοσήματα όπως λιπώδης διήθηση ήπατος – στεατοηπατίτιδα, φαρμακευτική ηπατοτοξικότητα, σκληρυντική χολαγγειΐτιδα μικρών χοληφόρων, σύνδρομο εξαφάνισης των χοληφόρων (BDVS), νόσος μοσχεύματος κατά του ξενιστή σε λήπτες συμπαγών οργάνων ή αιμοποιητικών κυττάρων και καλοήθης υποτροπιάζουσα ενδοηπατική χολόσταση (BRIC). Η διάγνωση των ανωτέρων νοσημάτων εξατομικεύεται για κάθε ασθενή.
Διερεύνηση χρόνιας ηπατοπάθειας σε ασθενείς με ανοσολογικές διαταραχές
Στην καθ’ ημέρα πράξη, ο κλινικός γιατρός καλείται αρκετά συχνά να διερευνήσει διαταραχές των ηπατικών ενζύμων. Συχνά αυτές αφορούν σε ασθενείς που είναι ασυμπωματικοί και διαπιστώνονται στο πλαίσιο ετήσιου ελέγχου (check up).
Γενικά παρατηρούνται 2 πρότυπα διαταραχών: πρότυπο που αντανακλά την παρουσία ηπατοκυτταρικής βλάβης και χαρακτηρίζεται κυρίως από την αύξηση των αμινοτρανσφερασών, και χολοστατικό πρότυπο που χαρακτηρίζεται από την αύξηση ενός ή περισσότερων χολοστατικών ενζύμων (γGT, αλκαλικής φωσφατάσης) με ή χωρίς αύξηση της χολερυθρίνης. Στη διερεύνηση των διαταραχών των ηπατικών ενζύμων πάντα πρέπει να σκεφτόμαστε τα αυτοάνοσα νοσήματα του ήπατος, είτε πρόκειται για τρανσαμινασαιμία (αυτοάνοση ηπατίτιδα) είτε για αύξηση των χολοστατικών ενζύμων (πρωτοπαθής χολική κίρρωση – ΠΧΚ, πρωτοπαθής σκληρυντική χολαγγειίτιδα – ΠΣΧ).
Σε όλες τις περιπτώσεις η ερμηνεία των εργαστηριακών ευρημάτων και η περαιτέρω διερεύνηση θα πρέπει να καθοδηγείται από τα ευρήματα που θα προκύψουν από την κλινική εξέταση και το λοιπό εργαστηριακό έλεγχο του κάθε ασθενούς. Επιμέρους θέματα προς αξιολόγηση, σημαντικά για τη διαφορική διάγνωση των ασθενών με διαταραχή των ηπατικών ενζύμων, είναι αν είναι πραγματική η διαταραχή, οπότε χρειάζεται επανάληψη προκειμένου να επιβεβαιωθεί ή όχι το εύρημα, το ύψος τη διαταραχής (π.χ. αν υπάρχει αύξηση ALT>x10ΑΦΤ), αν η αύξηση είναι σταθερή ή παρατηρούνται διακυμάνσεις καθώς και ο λόγος ΑST/ALT όταν πρόκειται για τρανσαμινασαιμία. Στη συνέχεια οποιαδήποτε διαταραχή των ηπατικών ενζύμων θα πρέπει να διερευνάται, γιατί μπορεί να υποδηλώνει σοβαρή ηπατική νόσο.
ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΤΡΑΝΣΑΜΙΝΑΣΑΙΜΙΑΣ
Κατά τη διερεύνηση της τρανσαμινασαιμίας, αν ο ασθενής είναι ασυμπτωματικός και παρατηρείται ήπια διαταραχή (>2xΑΦΤ, αλλά <5xΑΦΤ) είναι απαραίτητο να αποκλειστούν τα πιο κοινά αίτια αύξησης των αμινοτρανσφερασών βάσει του εκτενούς ιστορικού και της κλινικής εξέτασης, όπως χρόνιες ιογενείς ηπατίτιδες Β και C, η χρόνια κατανάλωση αλκοόλ, η λήψη φαρμάκων, φυτικών σκευασμάτων και συμπληρωμάτων διατροφής που έχουν δυνητικά ηπατοτοξική δράση, και η μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα. Στα σπανιότερα αίτια αύξησης των αμινοτρανσφερασών ανήκουν η αυτοάνοση ηπατίτιδα (ΑΗ), η νόσος του Wilson, η αιμοχρωμάτωση (πρωτοπαθής ή δευτεροπαθής), η έλλειψη α1-αντιθρυψίνης και ο υπερθυρεοειδισμός.
ΑΥΤΟΑΝΟΣΗ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑ
Η ΑΗ θεωρείται πλέον μια νόσος που παρουσιάζει μεγάλη ετερογένεια σε κλινικό, εργαστηριακό και ιστολογικό επίπεδο. Το κλασικό προφίλ του ασθενούς με ΑΗ στο παρελθόν αφορούσε γυναίκες είτε έφηβες είτε ηλικίας 40-60 ετών, που παρουσίαζαν τυπικά υπεργαμμασφαιριναιμία ή άλλα αυτοάνοσα νοσήματα. Οι μελέτες των τελευταίων ετών δείχνουν ότι πρέπει να σκεφτόμαστε την πιθανότητα της ΑΗ σε οποιονδήποτε ασθενή με οξεία ή χρόνια αύξηση των αμινοτρανσφερασών. Συγκεκριμένα, ΑΗ μπορεί να εμφανιστεί σε οποιαδήποτε ηλικία, ακόμα και σε άτομα μεγαλύτερα των 65 ετών, ενώ το 1/3 των ασθενών είναι άντρες.
Η διάγνωση της ΑΗ βασίζεται κυρίως στην παρουσία τυπικών κλινικών και εργαστηριακών ευρημάτων, αφού όμως πρώτα ελεγχθούν άλλα συνήθη αίτια χρόνιας ηπατοπάθειας, που αναφέρονται πιο πάνω. Συχνά οι ασθενείς με ΑΗ είναι ασυμπτωματικοί ή μπορεί να παρουσιάζουν από ετών μη ειδικά συμπτώματα, όπως αδυναμία, καταβολή, ανορεξία, απώλεια βάρους και αρθραλγίες στις μικρές αρθρώσεις.
Η διεθνής ομάδα για τη μελέτη της ΑΗ (ΙΑΙΗG) ανέπτυξε το 2008 ένα σύστημα διάγνωσης που είναι πολύ χρήσιμο στην κλινική πράξη. Χρησιμοποιεί 4 βασικές παραμέτρους που θεωρούνται απαραίτητες για τη διάγνωση της ΑΗ: τα επίπεδα IgG, την παρουσία μη οργανοειδικών και οργανοειδικών αυτοαντισωμάτων και τίτλους αυτών, συμβατή ή τυπική για ΑΗ ιστολογική εικόνα και την απουσία ή όχι ιογενών ηπατιτίδων, βάσει των οποίων ο ασθενής βαθμολογείται και κατατάσσεται ως έχων πιθανή ή βέβαιη ΑΗ.
Οι ασθενείς με ΑΗ παρουσιάζουν συνήθως ήπια αύξηση των αμινοτρανσφερασών, αν και αυξήσεις έως και 50 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο μπορεί να παρατηρηθούν. Σπανιότερα υπάρχει μικρότερη αύξηση της γGT, η οποία έχει αναφερθεί ότι μπορεί να έχει προγνωστικό ρόλο για την έκβαση της θεραπείας. Αύξηση της IgG ανευρίσκεται στο 85% των ασθενών και είναι πολυκλωνική. Η IgG μπορεί να είναι εντός φυσιολογικών ορίων κυρίως σε περιπτώσεις οξείας εμφάνισης, σε ηλικιωμένους και σε παιδιά. Ο προσδιορισμός της IgG δεν πραγματοποιείται συχνά στην κλινική πράξη και αυτό μπορεί να συμβάλει στην υποεκτίμηση της νόσου.
Τα αυτοαντισώματα είναι πολύ σημαντικό εργαλείο για τη διάγνωση της ΑΗ. Η ταξινόμηση της ΑΗ γίνεται σε ΑΗ τύπου 1 (ΑΗ-1) και τύπου 2 (ΑΗ-2) βάσει των αυτοαντισωμάτων που ανιχνεύονται. Συγκεκριμένα η ΑΗ-1 χαρακτηρίζεται από την παρουσία αντιπυρηνικών αντισωμάτων (ΑΝΑ) ή/και αντισωμάτων έναντι λείων μυϊκών ινών (SMA) και σπανιότερα των αντισωμάτων κατά διαλυτών αντιγόνων/ήπατος παγκρέατος (soluble liver antigen/liver pancreas antibody, anti-SLA/LP) και αφορά στο 90% των περιπτώσεων ΑΗ. Στην ΑΗ-2 ανευρίσκονται αντισώματα έναντι μικροσωμίων ήπατος/νεφρών τύπου 1 (anti-liver/kidney microsomal antibody type 1, anti-LKM1), αντισώματα έναντι κυτοσολικών αντιγόνων ήπατος τύπου 1 (anti-LC1) και σπανιότερα anti-LKM3.
Για την αξιόπιστη εκτίμηση της παρουσίας αυτοαντισωμάτων στην ΑΗ η τεχνική που προτείνεται είναι ο έμμεσος ανοσοφθορισμός (ΕΑΦ) σε φρέσκες κατεψυγμένες τομές υποστρώματος ήπατος-νεφρών-στομάχου αρουραίου. Με τον ΕΑΦ μπορούν να ανιχνευτούν παράλληλα τα ΑΝΑ, SMA, anti-LKM και anti-LC1. Τα anti-LKM και τα anti-LC1, καθώς και τα anti-SLA/LP ανιχνεύονται και με ELISA και ανοσοτύπωση. Στους ενήλικες τίτλοι > 1:40 στον ΕΑΦ πρέπει να θεωρούνται θετικοί και στα παιδιά > 1:20 για τα ΑΝΑ και τα SMA και > 1:10 για τα anti-LKM.
Το 75% των ασθενών έχουν θετικά ΑΝΑ και SMA, τα οποία δεν είναι ειδικά για τη νόσο. Τα ΑΝΑ προσδίδουν συνήθως ομοιογενή φθορισμό και τα SMA έχουν στην πλειοψηφία τους αντιδραστικότητα έναντι f-ακτίνης. Τα anti-LKM-1 και τα anti-LC1 είναι αυτοαντισώματα που χαρακτηρίζουν την ΑΗ-2 και στην πλειοψηφία των ασθενών συνυπάρχουν. Δεν θεωρούνται ειδικά για τη νόσο, γιατί ανιχνεύονται σε μικρό ποσοστό ασθενών με ηπατίτιδα C. Τα anti-SLA/LP είναι το μόνο ειδικό αντίσωμα για την ΑΗ και έχει μεγάλη διαγνωστική αξία. Ανιχνεύονται με ELISA ή ανοσοτύπωση και θα πρέπει να εξετάζονται κυρίως στις περιπτώσεις που υπάρχει υψηλή υποψία για ΑΗ και ο λοιπός ανοσολογικός έλεγχος είναι αρνητικός.
Η πιθανότητα ΑΗ πρέπει να λαμβάνεται σοβαρά υπόψη και σε ασθενείς με συμβατά κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα μετά από ιογενείς λοιμώξεις (ηπατίτιδα Α, EBV, HSV κ.ά.), μετά τη χορήγηση φαρμάκων (συχνότερα αναφέρονται μινοκυκλίνη και νιτροφουραντοΐνη), σπάνια κατά την εγκυμοσύνη και συχνότερα στη λοχεία και μετά τη μεταμόσχευση ήπατος (de novo AH), όταν η τρανσαμινασαιμία επιμένει αδικαιολόγητα. Επίσης, η πιθανότητα ΑΗ πρέπει να διερευνάται σε ασθενείς με τρανσαμινασαιμία και υπεργαμμασφαιριναιμια και συνυπάρχοντα αυτοάνοσα ή ανοσολογικά επαγόμενα νοσήματα, όπως η θυρεοειδίτιδα Hashimoto, η νόσος Grave's, η ρευματοειδής αρθρίτιδα, ο διαβήτης τύπου-1, οι ιδιοπαθείς φλεγμονώδεις νόσοι του εντέρου, η κοιλιοκάκη, η ιδιοπαθής θρομβοπενική πορφύρα κ.ά.
Η συνύπαρξη περισσότερων του ενός νοσημάτων, όπως αυτοάνοσα νοσήματα και χρόνιες ιογενείς λοιμώξεις και κυρίως σε περιοχές που οι τελευταίες είναι ενδημικές, δεν αποκλείεται και όταν αυτό συμβαίνει η διερεύνηση του ασθενούς και η ερμηνεία των εργαστηριακών ευρημάτων είναι συχνά δύσκολη.
ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΧΟΛΟΣΤΑΣΗΣ
Η διαφορική διάγνωση της χολόστασης είναι πολύ ευρεία. Μεγάλη σημασία έχει και σε αυτές τις περιπτώσεις η λεπτομερής λήψη ιστορικού για φάρμακα, βότανα, βιταμίνες και συμπληρώματα διατροφής. Επίσης σημασία έχει από το ιστορικό αν αναφέρεται συμπτωματολογία με πυρετό, ρίγος και άλγος δεξιού υποχονδρίου, καθώς και το ιστορικό προηγούμενων χειρουργείων στην κοιλιά.
Αρχικό μέλημα στη διερεύνηση είναι να διακρίνουμε αν η χολόσταση είναι ενδοηπατική ή εξωηπατική. Για το λόγο αυτό το πρώτο βήμα πρέπει να είναι η διενέργεια υπερηχογραφήματος κοιλίας, με το οποίο μπορεί να εκτιμηθεί κατά πόσον υπάρχουν εστιακές βλάβες ήπατος ή διάταση των ενδο-ή εξωηπατικών χοληφόρων. Αν το υπερηχογράφημα δεν έχει ανάλογα ευρήματα, τότε μπορεί κανείς με αρκετά μεγάλη βεβαιότητα να θεωρήσει ότι υπάρχει ενδοηπατική χολόσταση.
ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΧΟΛΙΚΗ ΚΙΡΡΩΣΗ (ΠΧΚ)
Στους ενήλικες όταν υπάρχει χρόνια ενδοηπατική χολόσταση (>6 μήνες), η ΠΧΚ είναι το συχνότερο αίτιο. Συνηγορητικά υπέρ της ΠΧΚ είναι συμπτώματα όπως κνησμός και χρόνια κόπωση, που αφορούν ποσοστό που φτάνει και το 79% στην πορεία της νόσου. Άλλα συχνά ευρήματα σε ασθενείς με ΠΧΚ είναι η υπερλιπιδαιμία, ο υποθυρεοειδισμός, η οστεοπενία και η συνύπαρξη άλλων αυτοάνοσων νοσημάτων με συχνότερα το σύνδρομο Sjogren και τη θυρεοειδίτιδα Hashimoto.
Η διάγνωση της ΠΧΚ μπορεί να γίνει με τον έλεγχο για αντιμιτοχονδριακά αντισώματα (ΑΜΑ) αρχικά με τη μέθοδο του ΕΑΦ και θεωρούνται θετικά σε τίτλους > 1/40. Ανιχνεύονται στο 90%-95% των ασθενών και γι' αυτόν τον λόγο θεωρούνται σήμα κατατεθέν για τη νόσο. Μετά την ταυτοποίηση των αντιγόνων στόχων των ΑΜΑ έχουν αναπτυχθεί μοριακές μέθοδοι ταυτοποίησης των ΑΜΑ, όπως η ELISA (ανασυνδυασμένων μιτοχονδριακών αντιγόνων – MIT3) και η ανοσοτύπωση, που έχουν συμβάλει περαιτέρω στη διάγνωση της ΠΧΚ. Η παρουσία χολόστασης και θετικών ΑΜΑ κάνει τη διάγνωση της ΠΧΚ πιθανή. Η βιοψία ήπατος θεωρείται απαραίτητη όταν τα ΑΜΑ είναι αρνητικά ή όταν μπορεί να υπάρχει άλλο νόσημα.
Ένα άλλο σημαντικό εργαλείο στη διάγνωση των ασθενών με ΠΧΚ είναι ο έλεγχος για τα ειδικά για τη νόσο ΑΝΑ, τα οποία ανιχνεύονται σε ποσοστό 50%. Εκτός από το ότι μπορεί να βοηθήσουν στη διάγνωση σε περιπτώσεις ΑΜΑ-αρνητικής ΠΧΚ έχει φανεί ότι έχουν και προγνωστική αξία. Αυτά διακρίνονται σε 2 κατηγορίες βάσει του προτύπου ανοσοφθορισμού που προσδίδουν στον ΕΑΦ σε κύτταρα Hep2: αυτά που έχουν πρότυπο πολλαπλών πυρηνικών κηλίδων (multiple nuclear dots, MND) και αυτά που έχουν περιπυρηνικό πρότυπο μεμβράνης (rim-like membranous pattern, RLM).
Η ανίχνευση των αυτοαντισωμάτων είναι ακρογωνιαίος λίθος για τη διάγνωση των αυτοάνοσων νοσημάτων του ήπατος. Συχνά γίνεται υποεκτίμηση των νοσημάτων αυτών, αφενός λόγω της χρήσης μη έγκυρων ή μη στανταρισμένων μεθόδων για την ανίχνευσή τους και αφετέρου λόγω της μη σωστής αξιολόγησης των αποτελεσμάτων που προκύπτουν πάντα σε συνάρτηση με κλινικά δεδομένα.
Ως εκ τούτου είναι απαραίτητη η επιλογή εργαστηρίου από τον κλινικό γιατρό που είναι διαπιστευμένο για τη διενέργεια των εξετάσεων για την ανίχνευση των αυτοαντισωμάτων, όπως καθορίζεται από τις συστάσεις των επιστημονικών εταιρειών, ενώ είναι επίσης απαραίτητη η παραπομπή του ασθενούς σε ειδικό κέντρο για την περαιτέρω διερεύνηση και θεραπευτικούς χειρισμούς του ασθενούς.
Νεότερες τεχνικές μαγνητικής τομογραφίας στη διερεύνηση
των εστιακών αλλοιώσεων του ήπατος
Αρκάδιος Ρουσάκης
Ακτινολόγος, Διευθυντής Τμήματος Αξονικής & Μαγνητικής Τομογραφίας ΥΓΕΙΑ & ΜΗΤΕΡΑ
a.rousakis@hygeia.gr
Α. Ειδικές ηπατοτρόπες (liver specific) σκιαγραφικές ουσίες
Πρόκειται για νεότερης γενιάς χηλικά σύμπλοκα (ενώσεις) του γαδολινίου, των οποίων οι φαρμακοκινητικές ικανότητες επιτρέπουν αφενός τη διενέργεια δυναμικής μελέτης αμέσως μετά την ταχεία ενδοφλέβια χορήγησή τους, αφετέρου την είσοδο των ουσιών αυτών στο εσωτερικό λειτουργικών ηπατοκυττάρων και, στη συνέχεια, την απέκκρισή τους στο χοληφόρο σύστημα. Σήμερα είναι εμπορικά διαθέσιμες δύο τέτοιες σκιαγραφικές ουσίες για χρήση στη μαγνητική τομογραφία: η gadobenate dimeglumine (εμπορική ονομασία MultiHance, της εταιρείας Bracco) και η gadoxetate disodium (εμπορική ονομασία στην Ευρώπη Primovist, της εταιρείας Bayer).
Ειδικότερα, μετά την ενδοφλέβια χορήγησή τους, οι σκιαγραφικές αυτές ουσίες κατανέμονται στον ενδαγγειακό και εξωαγγειακό χώρο (κατά τη διάρκεια της αρτηριακής, πυλαίας, φλεβικής και καθυστερημένης φάσης της δυναμικής μελέτης), στη συνέχεια προοδευτικά συγκεντρώνονται στο εσωτερικό των λειτουργικών ηπατοκυττάρων, τελικά απεκκρίνονται μέσω των χοληφόρων αγγείων. Καθώς ο ενζυμικός μηχανισμός μέσω του οποίου οι ουσίες αυτές εισέρχονται στο ηπατοκύτταρο είναι κοινός και για άλλες φαρμακευτικές ουσίες, με τις οποίες δυνητικά ανταγωνίζονται, συνιστάται να αποφεύγεται κατά την προγραμματισμένη μέρα της εξέτασης η χορήγηση του Primovist τουλάχιστον για 2-3 ώρες μετά τη λήψη φαρμακευτικών ουσιών όπως αντιχοληστερινικά φάρμακα (atorvastatin), ανοσοκατασταλτικά φάρμακα (όπως η κυκλοσπορίνη και το tacrolimus), αναστολείς της πρωτεάσης του ιού της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (nelfinavir, ritonavir, saquinavir) καθώς και άλλων φαρμάκων όπως glibencamide, paclitaxel και rifampicin.
Από τις δύο αυτές σκιαγραφικές ουσίες που προαναφέρθηκαν, το Primovist υπερέχει του MultiHance για δύο κυρίως λόγους: Το 50% της δόσης της ουσίας αποβάλλεται από τον οργανισμό μέσω των ηπατοκυττάρων και του χοληφόρου συστήματος και το υπόλοιπο 50% μέσω των νεφρών, γεγονός το οποίο αποτελεί ασφαλιστική δικλείδα για την ασφαλή απέκκριση του φαρμάκου από τον οργανισμό σε περίπτωση ηπατικής ή νεφρικής ανεπάρκειας. Αντίθετα, το MultiHance αποβάλλεται κατά 90% από τους νεφρούς και κατά 10% από το χοληφόρο σύστημα, γεγονός το οποίο αφενός μπορεί να δημιουργήσει προβλήματα ασφάλειας όσον αφορά στην απέκκριση του φαρμάκου σε περιπτώσεις νεφρικής ανεπάρκειας, αφετέρου καθιστά πιο αργή τη συγκέντρωση της σκιαγραφικής ουσίας στο εσωτερικό του ηπατοκυττάρου (και συνεπώς πιο καθυστερημένη την ηπατοτρόπο δράση της στην απεικόνιση) σε σύγκριση με το Primovist.
Συγκεκριμένα, μετά την ενδοφλέβια χορήγηση του MultiHance πρέπει να περάσουν 1-3 ώρες (ανάλογα με το επίπεδο της ηπατικής λειτουργίας) για την επαρκή συγκέντρωση του φαρμάκου στα ηπατοκύτταρα, ενώ αντίθετα για το Primovist αρκούν 10 λεπτά για τη συγκέντρωση του φαρμάκου στα ηπατοκύτταρα στην περίπτωση λειτουργικά επαρκούς ήπατος και 20 λεπτά σε περιπτώσεις ηπατικής ανεπάρκειας – κίρρωσης ήπατος. Ακριβώς λόγω της τελευταίας αυτής διαφοράς, η χρήση του Primovist είναι πιο πρακτική στην καθημερινή κλινική πράξη και επιτρέπει την ολοκλήρωση της εξέταση σε ένα χρόνο, σε αντίθεση με το MultiHance.
Οι ενδείξεις χρήσης των ειδικών αυτών ηπατοτρόπων σκιαγραφικών ουσιών είναι οι εξής:
- Διαφορική διάγνωση – χαρακτηρισμός εστιακών αλλοιώσεων σε μη κιρρωτικό ήπαρ
- Ανίχνευση και χαρακτηρισμός εστιακών αλλοιώσεων σε κιρρωτικό ήπαρ, με κύριο στόχο την πρώιμη διάγνωση εστιών ηπατοκυτταρικού καρκινώματος.
- Ανίχνευση ηπατικών μεταστάσεων, ιδίως πριν από σχεδιαζόμενη χειρουργική επέμβαση επιλεκτικής εκτομής τέτοιων μεταστάσεων.
Επιπρόσθετα, ερευνητικά δεδομένα παρέχουν ενθαρρυντικά αποτελέσματα για τη χρήση των ουσιών αυτών στην ποσοτική αξιολόγηση της αιμάτωσης του ήπατος και της λειτουργίας των ηπατοκυττάρων σε διάχυτες ηπατοπάθειες.
Σύμφωνα με βιβλιογραφικά δεδομένα, η μαγνητική τομογραφία με Primovist χαρακτηρίζεται από υψηλά ποσοστά ανίχνευσης μεταστατικών αλλοιώσεων στο ήπαρ, σε σύγκριση με την πολυτομική αξονική τομογραφία, επιδεικνύοντας ταυτόχρονα υψηλότερη ευαισθησία στην ανίχνευση μικρών βλαβών.
Επίσης, η μαγνητική τομογραφία με Primovist υπερέχει της αξονικής τομογραφίας (διαγνωστική ακρίβεια 82,1% έναντι 71%) για τη διαφορική διάγνωση κακοήθων από καλοήθεις εστιακές βλάβες του ήπατος. Με βάση τα ευρήματα της μαγνητικής τομογραφίας με Primovist, έγιναν αλλαγές στο σχεδιασμό της χειρουργικής εξαίρεσης ηπατικών μεταστάσεων σε ποσοστό έως και 14,5% των ασθενών.
Όσον άφορα στην πρώιμη διάγνωση του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος, στην καθημερινή κλινική πράξη η διαφορική διάγνωση περιλαμβάνει κυρίως τους αναγεννητικούς και τους δυσπλαστικούς όζους. Η πολυτομική αξονική τομογραφία και η μαγνητική τομογραφία με τις συμβατικές σκιαγραφικές ουσίες, συχνά αντιμετωπίζουν δυσκολίες στη διάκριση υψηλόβαθμων δυσπλαστικών όζων από καλά διαφοροποιημένα ηπατοκυτταρικά καρκινώματα. Η μαγνητική τομογραφία με Primovist έχει δείξει σε μελέτες ακρίβεια έως και 93% γι' αυτήν ακριβώς τη διάκριση. Ωστόσο θα πρέπει να τονιστεί ότι ένα ποσοστό 10% - 27% των ηπατοκυτταρικών καρκινωμάτων (καλά έως μέτρια διαφοροποιημένων) μπορεί να συγκεντρώνουν στο εσωτερικό των κυττάρων τους τις ειδικές ηπατοτρόπες σκιαγραφικές ουσίες και επομένως να είναι δύσκολο να διακριθούν από δυσπλαστικούς ή αναγεννητικούς όζους.
Σύμφωνα με μια πρόσφατη μελέτη, για την ανίχνευση ηπατοκυτταρικού καρκινώματος σε ασθενείς με κίρρωση, η ευαισθησία και η ακρίβεια της μαγνητικής τομογραφίας με Primovist ήταν 85% και 88% αντίστοιχα, ενώ οι αντίστοιχες επιδόσεις της αξονικής τομογραφίας 64 τομών ήταν 69% και 74% (η σύγκριση έγινε στον ίδιο πληθυσμό ασθενών).
Σε άλλες πρόσφατες μελέτες, φάνηκε ότι οι επιπρόσθετες πληροφορίες που παρέχει η μαγνητική τομογραφία με Primovist, ανεβάζουν τα ποσοστά ευαισθησίας και ειδικότητας για πρώιμη διάγνωση του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος σε 89,7% και 92% αντίστοιχα, συγκρινόμενες με τις επιδόσεις μόνο της δυναμικής μελέτης (ευαισθησία 84,9% και ακρίβεια 89,7%).
Β. Απεικόνιση με τεχνική διάχυσης
Η απεικόνιση με ακολουθίες τεχνικής διάχυσης (diffusion) αποσκοπεί στην ποιοτική και ποσοτική αξιολόγηση της διαχυσιμότητας (ελεύθερης κίνησης) των μορίων του ύδατος στον εξωκυττάριο χώρο των ιστών. Ένας δείκτης της διαχυσιμότητας είναι ο φαινομενικός συντελεστής διάχυσης (apparent diffusion coefficient – ADC). Η τιμή του εξαρτάται από την κυτταροβρίθεια των ιστών η οποία καθορίζει την πυκνότητα του εξωκυττάριου χώρου και, κατά συνέπεια, την ελεύθερη κίνηση (διαχυσιμότητα) των μορίων του νερού σε αυτόν.
Όσον αφορά στην απεικόνιση του ήπατος και ειδικότερα των εστιακών του αλλοιώσεων, οι κύριες ενδείξεις εφαρμογής των ακολουθιών τεχνικής διάχυσης είναι:
Όσον άφορα στην πρώιμη διάγνωση του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος, στην καθημερινή κλινική πράξη η διαφορική διάγνωση περιλαμβάνει κυρίως τους αναγεννητικούς και τους δυσπλαστικούς όζους. Η πολυτομική αξονική τομογραφία και η μαγνητική τομογραφία με τις συμβατικές σκιαγραφικές ουσίες, συχνά αντιμετωπίζουν δυσκολίες στη διάκριση υψηλόβαθμων δυσπλαστικών όζων από καλά διαφοροποιημένα ηπατοκυτταρικά καρκινώματα. Η μαγνητική τομογραφία με Primovist έχει δείξει σε μελέτες ακρίβεια έως και 93% γι' αυτήν ακριβώς τη διάκριση. Ωστόσο θα πρέπει να τονιστεί ότι ένα ποσοστό 10% - 27% των ηπατοκυτταρικών καρκινωμάτων (καλά έως μέτρια διαφοροποιημένων) μπορεί να συγκεντρώνουν στο εσωτερικό των κυττάρων τους τις ειδικές ηπατοτρόπες σκιαγραφικές ουσίες και επομένως να είναι δύσκολο να διακριθούν από δυσπλαστικούς ή αναγεννητικούς όζους.
Σύμφωνα με μια πρόσφατη μελέτη, για την ανίχνευση ηπατοκυτταρικού καρκινώματος σε ασθενείς με κίρρωση, η ευαισθησία και η ακρίβεια της μαγνητικής τομογραφίας με Primovist ήταν 85% και 88% αντίστοιχα, ενώ οι αντίστοιχες επιδόσεις της αξονικής τομογραφίας 64 τομών ήταν 69% και 74% (η σύγκριση έγινε στον ίδιο πληθυσμό ασθενών).
Σε άλλες πρόσφατες μελέτες, φάνηκε ότι οι επιπρόσθετες πληροφορίες που παρέχει η μαγνητική τομογραφία με Primovist, ανεβάζουν τα ποσοστά ευαισθησίας και ειδικότητας για πρώιμη διάγνωση του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος σε 89,7% και 92% αντίστοιχα, συγκρινόμενες με τις επιδόσεις μόνο της δυναμικής μελέτης (ευαισθησία 84,9% και ακρίβεια 89,7%).
Β. Απεικόνιση με τεχνική διάχυσης
Η απεικόνιση με ακολουθίες τεχνικής διάχυσης (diffusion) αποσκοπεί στην ποιοτική και ποσοτική αξιολόγηση της διαχυσιμότητας (ελεύθερης κίνησης) των μορίων του ύδατος στον εξωκυττάριο χώρο των ιστών. Ένας δείκτης της διαχυσιμότητας είναι ο φαινομενικός συντελεστής διάχυσης (apparent diffusion coefficient – ADC). Η τιμή του εξαρτάται από την κυτταροβρίθεια των ιστών η οποία καθορίζει την πυκνότητα του εξωκυττάριου χώρου και, κατά συνέπεια, την ελεύθερη κίνηση (διαχυσιμότητα) των μορίων του νερού σε αυτόν.
Όσον αφορά στην απεικόνιση του ήπατος και ειδικότερα των εστιακών του αλλοιώσεων, οι κύριες ενδείξεις εφαρμογής των ακολουθιών τεχνικής διάχυσης είναι:
- Η διάκριση ηπατοκυτταρικού καρκινώματος από δυσπλαστικούς ή αναγεννητικούς όζους.
- Η ανίχνευση δευτεροπαθών εντοπίσεων.
- Η διαφορική διάγνωση δευτεροπαθών εντοπίσεων από καλοήθεις βλάβες, όπως αιμαγγειώματα.
Έχει αποδειχθεί ότι οι ακολουθίες διάχυσης έχουν υψηλότερη ακρίβεια σε σύγκριση με τις Τ2 ακολουθίες και βελτιώνουν επίσης τη διαγνωστική ακρίβεια της δυναμικής μελέτης μετά από ενδοφλέβια χορήγηση παραμαγνητικής σκιαγραφικής ουσίας. Επίσης, οι ακολουθίες διάχυσης αποτελούν μία αξιόπιστη εναλλακτική λύση σε ασθενείς στους οποίους υπάρχει αντένδειξη ενδοφλέβιας χορήγησης παραμαγνητικής σκιαγραφικής ουσίας λόγω βαριάς χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας και κινδύνου εμφάνισης του συνδρόμου της νεφρογενούς συστηματικής ίνωσης.
Ο συνδυασμός των ακολουθιών διάχυσης με τη χρήση των ειδικών ηπατοτρόπων σκιαγραφικών ουσιών που προαναφέρθηκαν αυξάνει την συνολική ευαισθησία και ακρίβεια της μαγνητικής τομογραφίας για την ανίχνευση μικρών μεταστάσεων στο ήπαρ.
Αρκετές ερευνητικές εργασίες που δημοσιεύθηκαν τα τελευταία χρόνια αναδεικνύουν την επιπρόσθετη αξία των ακολουθιών διάχυσης στην εκτίμηση του θεραπευτικού αποτελέσματος έπειτα από χημειοθεραπεία για μεταστάσεις ή ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, έπειτα από χημειοεμβολισμό εστιών ηπατοκυτταρικού καρκινώματος ή έπειτα από θερμική κατάλυση (ablation) ηπατοκυτταρικού καρκινώματος ή μεταστάσεων. Επίσης, οι ακολουθίες αυτές φαίνεται να έχουν μεγαλύτερη ακρίβεια στην αξιολόγηση του θεραπευτικού αποτελέσματος των νεότερων στοχευμένων αντιαγγειογενετικών θεραπειών.
Επίσης, υπάρχουν νεότερα ερευνητικά δεδομένα που αναδεικνύουν πιθανή χρησιμότητα της μεθόδου στη διάγνωση και σταδιοποίηση της ίνωσης και κίρρωσης του ήπατος.
Ωστόσο, η χρήση των ακολουθιών διάχυσης στις προαναφερθείσες ενδείξεις υπόκειται σε περιορισμούς που σχετίζονται με τη μεταβλητότητα των τιμών ADC ανάμεσα σε συστήματα μαγνητικής τομογραφίας διαφορετικών κατασκευαστών ή και σε διαφορετικά συστήματα του ίδιου κατασκευαστή. Η αναπαραγωγιμότητα των τιμών ADC επηρεάζεται από την ένταση του πεδίου του συστήματος μαγνητικής τομογραφίας και από την ισχύ των βαθμιδωτών πεδίων, καθώς και τις παραμέτρους της ακολουθίας που χρησιμοποιείται για την απεικόνιση. Επίσης, η αξιοπιστία της επηρεάζεται από τεχνικά παράσιτα που μπορεί να σχετίζονται με την τεχνική ή να προέρχονται από τη λειτουργία της καρδιάς και να επιπροβάλλονται στον αριστερό ηπατικό λοβό. Επιπρόσθετα, είναι άμεσα εξαρτώμενη από την καλή συνεργασία του εξεταζομένου όσον αφορά στη διατήρηση σταθερής θέσης και συνεργασίας όσον αφορά στις αναπνευστικές κινήσεις ή στη συγκράτηση της αναπνοής.
Συμπεράσματα
Οι νεότερης γενιάς ηπατοτρόπες σκιαγραφικές ουσίες, όπως το Primovist, επιτρέπουν συνδυαστική δυναμική και ειδική ηπατοτρόπο απεικόνιση με μαγνητική τομογραφία σε μία μόνο εξέταση και μέσα σε ένα λογικό χρονικό διάστημα. Οι διαγνωστικές τους επιδόσεις είναι καλύτερες εκείνων των συμβατικών σκιαγραφικών ουσιών της μαγνητικής τομογραφίας ή της πολυτομικής αξονικής τομογραφίας και ιδιαίτερα για την ανίχνευση μικρών βλαβών.
Bιβλιογραφία
Αύξηση αμινοτρανσφερασών – Διαγνωστική προσέγγιση
1. Pratt DS, Kaplan MM. Evaluation of abnormal liver-enzyme results in asymptomatic patients. N Engl J Med 2000; 342: 1.266-1.271.
2. Dutta A, Saha C, Johnson CS, Chalasani N. Variability in the upper limit of normal for serum alanine aminotransferase levels: a statewide study. Hepatology 2009; 50: 1.957-1.962.
3. Nannipieri M, Gonzales C, Baldi S, et al. Liver enzymes, the metabolic syndrome, and incident diabetes: the Mexico City diabetes study. Diabetes Care 2005; 28: 1.757-1.762.
4. Litin SC, O? Brien JF, Pruett S, et al. Macroenzyme as a cause of unexplained elevation of aspartate aminotransferase. Mayo Clin Proc 1987; 62: 681-687.
5. Daniel S, Ben-Menachem T, Vasudevan G, et al. Prospective evaluation of unexplained chronic liver transaminase abnormalities in asymptomatic and symptomatic patients. Am J Gastroenterol 1999; 94: 3.010-3.014.
6. Skelly MM, James PD, Ryder SD. Findings on liver biopsy to investigate abnormal liver function tests in the absence of diagnostic serology. J Hepatol 2001; 35: 195-199.
7. Sorbi D, McGill DB, Thistle JL, et al. An assessment of the role of liver biopsies in asymptomatic patients with chronic liver test abnormalities. Am J Gastroenterol 2000; 95: 3.206-3.210.
Εργαστηριακή διερεύνηση χολόστασης
1. Siddique A, Kowdley KV. Approach to a patient with elevated serum alkaline phosphatase. Clin Liver Dis. 2012; 16(2): 199-229.
2. Perez Fernandez T, Lopez Serrano P, Tomas E, et al. Diagnostic and therapeutic approach to cholestatic liver disease. Rev Esp Enferm Dig. 2004; 96(1): 60-73.
3. Haber B, Ferreira CT, Aw M, et al. Cholestasis: current issues and plan for the future. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2008; 47 (2): 220-224.
4. Fischbach F. Manual of Laboratory & Diagnostic Tests. 7th edition. Lippincott Williams & Wilkins; 2004.
5. Chernecky C. Laboratory Tests and Diagnostic Procedures, Sixth Edition. Saunders, an imprint of Elsevier Inc.; 2013.
Διερεύνηση χρόνιας ηπατοπάθειας σε ασθενείς με ανοσολογικές διαταραχές
1. Νταλέκος ΓΝ, Λιάσκος Χ, Ζάχου Κ, και συν. Αντιμετώπιση ασυμπτωματικών ασθενών με διαταραχές ηπατικών ενζύμων. ΚΕΕΛΠΝΟ 2001.
2. Heneghan MA, Yeoman AD, Verma S, et al. Autoimmune hepatitis. Lancet, 2013; 382: 1.433-1.444.
3. Gatselis NK, Zachou K, Koukoulis GK, Dalekos GN. Autoimmune hepatitis, one disease with many faces: etiopathogenetic, clinico-laboratory and histological characteristics. World J Gastroenterol. 2015; 21: 60-83.
4. Ζachou K, Rigopoulou E, Dalekos GN. Autoantibodies and autoantigens in autoimmune hepatitis: important tools in clinical practice and to study pathogenesis of the disease. J Autoimmune Dis. 2004; 1: 2.
5. Bogdanos DP, Invernizzi P, Mackay IR, Vergani D. Autoimmune liver serology: current diagnostic and clinical challenges. World J Gastroenterol. 2008; 14: 3.374-3.387.
6. EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis. J Hepatol. 2015; 63: 971-1.004.
7. Lindor KD, Gershwin ME, Poupon R, et al. American Association for Study of Liver Diseases. Primary biliary cirrhosis. Hepatology. 2009; 50: 291-308.
8. Rigopoulou EI, Dalekos GN. Molecular diagnostics of primary biliary cirrhosis. Expert Opin Med Diagn. 2008; 2: 621-634.
Νεότερες τεχνικές μαγνητικής τομογραφίας στη διερεύνηση των εστιακών αλλοιώσεων του ήπατος
1. Nassif A, Jia J, Keiser M, et al. Visualization of hepatic uptake transporter function in healthy subjects by using gadoxetic acid-enhanced MR imaging. Radiology 2012; 264: 741-750.
2. Zech CJ, Herrmann KA, Reiser MR, Schoenberg SO. MR Imaging in Patients with Suspected Liver Metastases: Value of Liver-specific Contrast Agent Gd-EOB-DTPA. Magn Reson Med Sci 2007; 6: 43-52.
3. Van Beers BE, Pastor K, Hussain HK. Primovist, Eovist: What to expect? J Ηepatol 2012; 57: 421-429.
4. Van Kessel CS, Veldhuis WB, Van den Bosch MAAJ, Van Leewen MS. MR liver imaging with Gd-EOB-DTPA: a delay time of 10 minutes is sufficient for lesion characterization. Eur Radiol 2012; 22: 2.153-2.160
5. Grazioli L, Bondioni MP, Haradome H, et al. Hepatocellular Adenoma and Focal Nodular Hyperplasia: Value of Gadoxetic Acid-enhanced MR Imaging in Differential Diagnosis. Radiology 2012; 262: 520-529.
6. Ringe KI, Husarik DB, Sirlin CB, Merkle EM. Gadoxetate Disodium-Enhanced MRI of the Liver: Part 1, Protocol Optimization and Lesion Appearance in the Noncirrhotic Liver. AJR 2010; 195: 13-28.
7. Hammerstingl R, Huppertz A, Breuer J, et al. Diagnostic efficacy of gadoxetic acid (Primovist)-enhanced MRI and spiral CT for a therapeutic strategy: comparison with intraoperative and histopathologic findings in focal liver lesions. Eur Radiol 2008; 18: 457-467.
8. Shanbhogue AK, Prasad SR, Takahashi N, et al. Recent advances in cytogenetics and molecular biology of adult hepatocellular tumors: implications for imaging and management. Radiology 2011; 258: 673-693.
9. Di Martino M, Marin D, Guerrisi A, et al. Intraindividual comparison of gadoxetate disodium-enhanced MR imaging and 64-section multidetector CT in the detection of hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. Radiology 2010; 256: 806-816.
10. Ahn SS, Kim MJ, Lim JS, et al. Added value of gadoxetic acid-enhanced hepatobiliary phase MR imaging in the diagnosis of hepatocellular carcinoma. Radiology 2010; 255: 459-466.
11. Kitao A, Zen Y, Matsui O, et al. Hepatocellular carcinoma: signal intensity at gadoxetic acid-enhanced MR Imaging-correlation with molecular transporters and histopathologic features. Radiology 2010; 256: 817-826.
12. Taouli B, Koh DM. Diffusion-weighted MR imaging of the liver. Radiology 2010; 254: 47-66.
13. Kim YK, Lee WJ, Park MJ, et al. Hypovascular hypointense nodules on hepatobiliary phase gadoxetic acid-enhanced MR images in patients with cirrhosis: potential of DW imaging in predicting progression to hypervascular HCC. Radiology 2012; 265: 104-114.
14. Holzapfel K, Eiber MJ, Fingerle AA, et al. Detection, classification, and characterization of focal liver lesions: value of diffusion-weighted MR imaging, gadoxetic acid-enhanced MR imaging and the combination of both methods. Abdom Imaging. 2012; 37: 74-82.
15. Sandrasegaran K, Akisik FM, Lin C, et al. Value of diffusion-weighted MRI for assessing liver fibrosis and cirrhosis. AJR Am J Roentgenol 2009; 193: 1.556-1.660.
Δεν υπάρχουν σχόλια:
Δημοσίευση σχολίου
Μπορείτε να υποβάλλετε σχόλια χρησιμοποιώντας κόσμιες εκφράσεις σεβόμενοι πάντα την προσωπικότητα των άλλων.