Local Anesthetic Systemic Toxicity - LAST

Συστηματική τοξικότητα Τοπικών Αναισθητικών και η θεραπευτική χορήγηση Λιπιδικού Γαλακτώματος 

Local Anesthetic Systemic Toxicity and Lipid Emulsion Therapy

BY SEAN M. FOX · PUBLISHED SEPTEMBER 21, 2018 · UPDATED SEPTEMBER 19, 2018

Η αντιμετώπιση τραυματισμών είναι πολύ συνηθισμένη ιατρική πράξη στην φροντίδα των παιδιών. Είτε πρόκειται για ένα αγκίστρι ψαρέματος που είναι σε "λάθος" θέση, είτε για ένα κόψιμο στη γλώσσα, ή για ένα κάταγμα γνάθου ή για ένα θλαστικό τραύμα στο πρόσωπο, η αντιμετώπιση του πόνου είναι πολύ σημαντική σε όλους τους τραυματισμούς.

Έχει αναφερθεί η χρήση ενδορρινικώς χορηγουμένων αναλγητικών (Intranasal Analgesics) και του Υποξειδίου του Αζώτου (Nitrous Oxide) για την επίτευξη αναλγησίας, αλλά τις πιο πολλές φορές η "κλασσική" ("good ol' fashioned") ξυλοκαΐνη (λιδοκαΐνη - lidocaine) είναι αυτό που χρειάζεται για την ανακούφιση από τον πόνο.

Είναι βέβαιο ότι τα τοπικά σκευάσματα της λιδοκαΐνης (topical preparations) δουλεύουν θαυμάσια, ακόμη και για τους πιο μικρούς ασθενείς (Neonatal Analgesia), αλλά μερικές φορές χρειάζεται να χορηγήσουμε λιδοκαΐνη τοπικά ή για περιοχική αναισθησία (regional blocks). Τότε είναι που πρέπει να θυμόμαστε κάτι "τελευταίο" (LAST): την Συστηματική Τοξικότητα των Τοπικών Αναισθητικών = LAST (Local Anesthetic Systemic Toxicity). 

Ακολουθεί σύντομη ανασκόπηση της Συστηματικής Τοξικότητας των Τοπικών Αναισθητικών και της θεραπείας της, με χορήγηση γαλακτώματος λιπιδίων (Lipid Emulsion).

Τοπική / Περιοχική Αναισθησία Τα Βασικά (Local /Regional Anesthetic: Basics)

• Η περιοχική αναισθησία έχει καθιερωθεί ως συχνή πρακτική στα παιδιά (Regional anesthesia has become more commonly used in children). [Walker, 2018]
  • Από το ΤΕΠ μέχρι το Χειρουργείο (From the ED to the OR).
  • Στο ΤΕΠ, εφαρμόζεται για συρραφή θλαστικών τραυμάτων (laceration repairs) καθώς και για αντιμετώπιση του άλγους σε τραυματισμούς των άκρων (extremity injuries)… και επιτρέπει ακόμη στον γιατρό να χρησιμοποιήσει τους Υπερήχους για κάποιο  άλλο επεμβατικό χειρισμό.

• Γενικά, η περιοχική αναισθησία είναι ασφαλής όταν εφαρμόζεται σωστά!
  • Ο κίνδυνος για τραυματισμό νεύρου είναι πολύ μικρός.[Walker, 2018]
  • Ο κίνδυνος για βαριά Συστηματική Τοξικότητα Τοπικού Αναισθητικού (LAST) είναι επίσης μικρός – 0.76:10,000 σε μια μελέτη. [Walker, 2018]

Βασικές Επιστημονικές Γνώσεις για τα Αναισθητικά (Anesthetic Basic Science):

• Τα τοπικά αναισθητικά αναστέλλουν τους διαύλους των ιόντων νατρίου στους νευρώνες
• Επιδρούν επίσης στο δίκτυο δράσης του γ-αμινοβουτυρικού οξέος (GABA pathways) με αποτέλεσμα την ανεμπόδιστη διεγερτική δραστηριότητα (unopposed excitatory activity). [Nelsen, 2009]
• Ταξινομούνται ως Εστέρες (Esters) ή ως Αμίδια (Amides)
  • Εστέρες = Βενζοκαΐνη (Benzocaine), Κοκαΐνη (Cocaine), Προκαΐνη (Procaine), Τετρακαΐνη (Tetracaine), Χλωροπροκαΐνη (Chloroprocaine).
  • Αμίδια = Ξυλοκαΐνη ή Λιδοκαΐνη (Lidocaine), Μεπιβακαΐνη (Mepivacaine), Ροπιβακαΐνη (Ropivacaine),Μπουπιβακαΐνη (Bupivacaine)
• Μπορούν να ταξινομηθούν σε Βραχείας Δράσης (Short-Acting) και σε Μακράς Δράσης (Long-Acting) τοπικά αναισθητικά.
  • Τα μακράς δράσης όπως η Μπουπιβακαΐνη, έχουν ισχυρότερη και μακρύτερη διάρκεια δράσης (greater potency and duration). [Lonnqvist, 2012]
  • Η διάρκεια και η βαρύτητα της τοξικότητας είναι μεγαλύτερη όμως με τα μακράς δράσης τοπικά αναισθητικά.

Συστηματική Τοξικότητα Τοπικού Αναισθητικού (LAST) Local Anesthetic Systemic Toxicity

• Η Συστηματική Τοξικότητα Τοπικού Αναισθητικού (LAST) είναι μια βαριά και απειλητική για την ζωή παρενέργεια (severe and life-threatening adverse reaction) που οφείλεται σε αύξηση της συγκέντρωσης ενός τοπικού αναισθητικού σε σημαντικά  επίπεδα στην συστηματική κυκλοφορία.
  • Μπορεί να προκληθεί από κατά λάθος ενδαγγειακή έγχυση (inadvertent injection into the vascular system).
  • Μπορεί να προκληθεί από εκσεσημασμένη απορρόφηση από μια πλούσια σε αγγείωση ανατομική περιοχή (excessive absorption from highly vascularized area).
  • Μπορεί να προκληθεί από εσφαλμένη υπέρβαση δοσολογίας (accidental overdose).
    • π.χ., χρήση του αναισθητικού σε δόση μεγαλύτερη της συνιστώμενης δοσολογίας
    • π.χ., λήψη μη συνταγογραφούμενης ουσίας από παιδί (consumption of over the counter product by toddler) [Nelsen, 2009]

• Συμπτώματα:
  • Πρώϊμα σημεία τοξικότητας μπορεί να είναι αβληχρά (subtle) ειδικά αν ο ασθενής είναι κατεσταλμένος (if patient is sedated):
    • Μυϊκές δεσμιδώσεις / Τρόμος (Muscle fasciculations / tremors)
    • Παραισθησίες (Paresthesias)
    • Περιστοματική και γλωσσική αιμωδία (Perioral and tongue numbness)
    • Μεταλλική γεύση στο στόμα, εμβοές (Metallic taste in mouth, tinnitus)
    • Υπέρταση (Hypertension)
    • Νωθρότητα, Ζάλη (Drowisness, lightheadedness)
    • Διέγερση, Σύγχυση (Agitation, confusion)
    • Κεφαλαλγία (Headache)
  • Κλινικά Βαριά Τοξικότητα χαρακτηρίζεται από δοσοσχετιζόμενη (dose-related) τοξικότητα ΚΝΣ και Καρδιαγγειακού Συστήματος (CNS and Cardiovascular toxicity).
    • Τοξικότητα ΚΝΣ (CNS Toxicity)
      • Σπασμοί (Seizures)
      • Κώμα (Coma)
    • Καρδιαγγειακή Τοξικότητα (Cardiovascular Toxicity)
      • Βραδυκαρδία (Bradycardia)
      • Προοδευτική Υπόταση (Progressive Hypotension)
      • Μυοκαρδιακή Καταστολή (Myocardial depression)
      • Ευρέα QRS συμπλέγματα (Wide QRS complexes), Κοιλιακές Δυσρυθμίες (Ventricular dysrhythmias)
      • Πολύμορφη Κοιλιακή Ταχυκαρδία (Torsades de Pointes), Κοιλιακή Μαρμαρυγή (Ventricular Fibrillation)
      • Καρδιακή Ανακοπή (Cardiac arrest)

• Τα παιδιά διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο για συστηματική τοξικότητα από τα τοπικά αναισθητικά.
  • Η δέσμευση του τοπικού αναισθητικού από τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι μειωμένη στα νεογνά και τα βρέφη. [Lonnqvist, 2012]
  • Τα Αμίδια (Amides) μεταβολίζονται στο ήπαρ (παρόλο που και ο μεταβολισμός των εστέρων επίσης περιλαμβάνει προϊόντα σύνθεσης του ήπατος) – ως εκ τούτου ασθενείς με ηπατοπάθεια (liver disease), ή μειωμένη ηπατική λειτουργία ΟΠΩΣ ΑΚΡΙΒΩΣ ΣΥΜΒΑΙΝΕΙ ΣΤΑ ΠΑΙΔΙΑ, μπορεί να έχει ως επακόλουθο ενισχυμένα αποτελέσματα δράσης (potentiated effects) των τοπικών αναισθητικών.
  • Η περιοχή της χορήγησης, λόγω του μικρού μεγέθους των παιδιών, διαμορφώνεται σε πιο μικρό στόχο στα μικρά παιδιά ... και έτσι μπορεί να σημειωθεί αστοχία στην χορήγηση, και να επηρεασθούν κατά λάθος ανατομικές δομές που βρίσκονται κοντά στο σημείο της έγχυσης. 

Αντιμετώπιση της Συστηματικής Τοξικότητας των Τοπικών Αναισθητικών (LAST Management)

• Το ιδανικό θα είναι να αποφευχθεί το σύμβαμα της συστηματικής τοξικότητας από τοπικό αναισθητικό εξ αρχής.
  • Ελέγξτε δυο φορές την δοσολογία του αναισθητικού που θα χορηγηθεί (Double check the dosing of the specific anesthetic).
  • Πάντοτε να αναρροφάτε καθώς προωθείτε την βελόνα προσέχοντας να αποφύγετε την ένεση του φαρμάκου εντός των αγγείων.

• Δώστε προσοχή στα αβληχρά σημεία της τοξικότητας! 
  • Σταματήστε οποιαδήποτε έγχυση τοπικού αναισθητικού στην εμφάνιση των πρώτων συμπτωμάτων τοξικότητας. 
  • Εγκατάσταση ενδοφλέβιας οδού και σύνδεση του ασθενούς στο monitor.
  • Θεωρείστε ότι υφίσταται συστηματική τοξικότητα από τοπικά αναισθητικά (LAST) σε οποιονδήποτε ασθενή με διαταραχή επιπέδου συνείδησης ή νοητικής κατάστασης (altered mental status), νέα νευρολογικά συμπτώματα (new neurologic symptoms), ή σημεία καρδιαγγειακής αστάθειας (signs of cardiovascular instability) που εμφανίζονται μετά από χορήγηση τοπικού αναισθητικού.[ASRA.com]

• Δώστε εντολή για χορήγηση Λιπιδικού Γαλακτώματος (Lipid Emulsion) 20%
  • Ο ακριβής μηχανισμός προστασίας δεν είναι πλήρως κατανοητός: 
    • "Μεταφορική" εκφορά της δράσης ως "νεροχύτης λιπιδίων" (“Lipid Sink” metaphor) – το λιπιδικό γαλάκτωμα δρα ως ένας άλλος χώρος για την σύνδεση λιπόφιλων φαρμάκων (lipophilic drugs) που απομακρύνονται από την κυκλοφορία μειώνοντας έτσι την συγκέντρωση του ελεύθερου φαρμάκου στο πλάσμα.[Presley, 2013; Lonnqvist, 2012]
    • Αύξηση της παρεχόμενης προς την καρδιά ενέργειας (Augments cardiac energy source delivery), την οποία διακόπτουν τα τοπικά αναισθητικά. [Presley, 2013]
    • Αποκατάσταση της διακίνησης του ασβεστίου (Restores calcium transport), η οποία διακόπτεται από τα αναισθητικά. [Presley, 2013]
  • Η θεραπευτική χορήγηση λιπιδικού γαλακτώματος έχει χρησιμοποιηθεί και είναι καλά ανεκτή στα παιδιά. [Presley, 2013]
    • Η επείγουσα χορήγηση έχει λίγες ανεπιθύμητες ενέργειες.
    • Μπορεί να εμφανισθεί υπερτριγλυκεριδαιμία (hypertriglyceridemia) και παγκρεατίτιδα (pancreatitis)  αρκετές ημέρες μετά την θεραπευτική χορήγηση του λιπιδικού γαλακτώματος.
    • Η θεραπευτική χορήγηση λιπιδικού γαλακτώματος επίσης παρεμβαίνει στις μετρήσεις πολλών κλινικοεργαστηριακών παραμέτρων (Γλυκόζης, Μαγνησίου, Κρεατινίνης, Φωσφόρου, ALT, Χολερυθρίνης).[Presley, 2013]
  • Το χρονοδιάγραμμα χορήγησης του λιπιδικού γαλακτώματος είναι αμφισβητήσιμο (the timing of administration is debated): [Lonnqvist, 2012]
    • Μερικοί συνιστούν να χορηγείται αφού οι προηγούμενες συμβατικές θεραπείες έχουν αποτύχει.
    • Άλλοι συνιστούν να χορηγείται έγκαιρα από την αρχή όταν τίθεται η υπόνοια της συστηματικής τοξικότητας από τοπικά αναισθητικά (LAST). (Μάλλον και το πιο σωστό) [Presley, 2013; Lonnqvist, 2012]
    • Έτσι, δώστε εντολή για χορήγηση μόλις υποπτευθείτε την ύπαρξη LAST ... γιατί είναι πιθανό να χρειασθεί αρκετός χρόνος μέχρι να το προμηθευτείτε από το φαρμακείο του νοσοκομείου (εκτός και διαθέτετε έτοιμο απόθεμα στο ΤΕΠ).
  • Η δοσολογία καθώς και αν απαιτείται συνεχής στάγδην έγχυση μετά την αρχική δόση είναι ζητήματα αμφισβητήσιμα. [Presley, 2013]
    • Η Αμερικανική Εταιρεία Περιοχικής Αναισθησίας και Αντιμετώπισης του Πόνου (American Society of Regional Anesthesia and Pain Management) συνιστά:
      • Λιπιδικό Γαλάκτωμα 20% (Lipid Emulsion 20%), 1.5 mL/kg (100 mL αν ΒΣ > 70 kg) BOLUS εντός 2-3 minutes
      • Στη συνέχεια έγχυση ~0.25 mL/kg/min
      • Αν ο ασθενής εξακολουθεί να μένει σε αστάθεια, επαναχορήγηση της αρχικής bolus δόσεως για μια ή δυο φορές (μετά από 5 minutes) και διπλασιασμός της ροής της στάγδην ενδοφλέβιας έγχυσης.
      • Όριο μέγιστης συνολικής δόσης = 12 mL/kg.

• Βασικά σημεία Ανάνηψης με ρυθμιστικά μέτρα  (Basics Resuscitation with Adjustments)
• Χορήγηση bolus ενδοφλεβίως υγρών (Fluid boluses).
• Χορήγηση bolus Ασβεστίου. 
• Χορήγηση Διττανθρακικών (Sodium Bicarbonate) (1-2 mEq/kg) παρέχει φόρτιση νατρίου για ανταγωνισμό των δεσμευμένων διαύλων. [Nelsen, 2009]
• Η καθιερωμένη δόση αδρεναλίνης (Standard dose epinephrine) μπορεί να εμποδίσει την επιτυχημένη αναζωογόνηση ασθενών με LAST. Δοκιμάστε αναζωογόνηση με μικρότερες δόσεις αδρεναλίνης. [ASRA.com]
• Αποφύγετε την Προποφόλη (Propofol) καθώς μπορεί να ενισχύσει την επιδείνωση της καρδιαγγειακής λειτουργίας (potentiate cardiovascular decompensation).
• Αλλά, τα καθιερωμένα πρωτόκολλα ACLS, μπορεί να μην επαρκούν, και αυτό είναι το επιχείρημα για την επιτακτική ανάγκη έγκαιρης έναρξης της θεραπευτικής χορήγησης του Λιπιδικού Γαλακτώματος!

Ηθικό Δίδαγμα - Απόσταγμα γνώσης

• Πρώτα: "Μη βλάπτειν" (First Do No Harm)! Σκεφθείτε το φάρμακο που θα χρησιμοποιήσετε (βραχείας έναντι μακράς δράσης) και υπολογίστε την σωστή δοσολογία.
• Να έχετε τεταμένη την προσοχή σας για αναγνώριση των αβληχρών σημείων της τοξικότητας!  Τα παιδιά διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο να εμφανίσουν LAST, για αυτό μην παραβλέπετε συμπτώματα όπως παραισθησίες στα χείλη ή περίεργη μεταλλική γεύση στο στόμα.
• Ζητείστε έγκαιρα την χορήγηση λιπιδικού γαλακτώματος! Αν πιστεύετε ότι τα συμπτώματα οφείλονται στη τοξικότητα του αναισθητικού (είτε από αυτό που χορηγήσατε εσείς είτε ακόμη και από πιθανή έκθεση του παιδιού σε τοπικό αναισθητικό στο σπίτι), ξεκινήστε τα γνωστά πρωτόκολλα ACLS, αλλά χορηγείστε τα λιπίδια όσο το δυνατόν πιο γρήγορα!

Βιβλιογραφικές Παραπομπές (References)

Walker BJ1, Long JB, Sathyamoorthy M, Birstler J, Wolf C, Bosenberg AT, Flack SH, Krane EJ, Sethna NF, Suresh S, Taenzer AH, Polaner DM, Martin L, Anderson C, Sunder R, Adams T, Martin L, Pankovich M, Sawardekar A, Birmingham P, Marcelino R, Ramarmurthi RJ, Szmuk P, Ungar GK, Lozano S, Boretsky K, Jain R, Matuszczak M, Petersen TR, Dillow J, Power R, Nguyen K, Lee BH, Chan L, Pineda J, Hutchins J, Mendoza K, Spisak K, Shah A, DelPizzo K, Dong N, Yalamanchili V, Venable C, Williams CA, Chaudahari R, Ohkawa S, Usljebrka H, Bhalla T, Vanzillotta PP, Apiliogullari S, Franklin AD, Ando A, Pestieau SR, Wright C, Rosenbloom J, Anderson T; Pediatric Regional Anesthesia Network Investigators. Complications in Pediatric Regional Anesthesia: An Analysis of More than 100,000 Blocks from the Pediatric Regional Anesthesia Network. Anesthesiology. 2018 Jul 30. PMID: 30074928. [PubMed] [Read by QxMD]

Najafi N1, Veyckemans F, Du Maine C, van de Velde A, de Backer A, Vanderlinden K, Poelaert J. Systemic Toxicity Following the Use of 1% Ropivacaine for Pediatric Penile Nerve Block. Reg Anesth Pain Med. 2016 Jul-Aug;41(4):549-50. PMID: 27315186. [PubMed] [Read by QxMD]

Presley JD1, Chyka PA. Intravenous lipid emulsion to reverse acute drug toxicity in pediatric patients. Ann Pharmacother. 2013 May;47(5):735-43. PMID: 23613099. [PubMed] [Read by QxMD]

Lönnqvist PA1. Toxicity of local anesthetic drugs: a pediatric perspective.Paediatr Anaesth. 2012 Jan;22(1):39-43. PMID: 21672079. [PubMed] [Read by QxMD]

Nelsen J1, Holland M, Dougherty M, Bernad J, Stork C, Marraffa J. Severe central nervous system and cardiovascular toxicity in a pediatric patient after ingestion of an over-the-counter local anesthetic. Pediatr Emerg Care. 2009 Oct;25(10):670-3. PMID: 19834416. [PubMed] [Read by QxMD]