Προβλέψεις στον τομέα των Λοιμωδών Νοσημάτων για το 2015 (Predictions for the Field of Infectious Diseases for 2015)
Συγγραφέας: John G. Bartlett, MD Professor Emeritus, Johns Hopkins University School of Medicine; Faculty Member, Division of Infectious Diseases, The Johns Hopkins Hospital, Baltimore, Maryland
Προβλέψεις για Λοιμώδεις Παθήσεις (Predictions for Infectious Diseases)
Οι προβλέψεις σε αυτό τον τομέα είναι ιδιαίτερα επικίνδυνες, αν στηριχθεί κανείς σε ιστορικά δεδομένα που δείχνουν μεγάλη συχνότητα εκπλήξεων σε σχεδόν όλες τις πτυχές αυτού του επιστημονικού τομέα.
Για παράδειγμα, ο ιός Ebola ήταν η πιο σημαντική ιατρική ιστορία στο μυαλό όλων σχεδόν των ιατρών για το έτος 2014, αλλά αυτή η λοίμωξη δεν είχε υποπέσει στην αντίληψή μας ένα χρόνο πιο πριν.
Το εμβόλιο της γρίπης που συστήθηκε για την τρέχουσα επιδημία γρίπης φτιάχτηκε για το αναμενόμενο στέλεχος Η1Ν1, αλλά η γρίπη που τώρα εξαπλώνεται οφείλεται κυρίως στο στέλεχος Η3Ν2.
Άλλο παράδειγμα είναι η νόσος Chikungunya που τόσο δύσκολα προφέρεται και που σπάνια συναντιόταν μέχρι το ξέσπασμα της τεράστιας επιδημίας στην Καραϊβική που μεταδόθηκε και στις ΗΠΑ μέσω επαναπατρισθέντων αμερικανών τουριστών – και το πιο ανησυχητικό, κατάφερε να μεταδίδεται ενδημικά μέσω κουνουπιών στην Florida.
Η αντοχή στα αντιβιοτικά (antibiotic resistance) αποτελεί μια περιβόητη ανησυχία για πάνω από μια δεκαετία, αλλά το 2014 έφερε στο προσκήνιο μια ομοσπονδιακή νομοθεσία (federal legislation) μέσα από την Αναφορά του Προεδρικού Συμβουλίου των Συμβούλων για θέματα Επιστήμης και Τεχνολογίας (President’s Council of Advisors on Science and Technology Report) που υπεγράφη σε εκτελεστικό επίπεδο (executive order), για να καταδείξει το πρόβλημα, με υπολογισμό του κόστους στα $ 1,1 δισεκατομμύρια (billion), προκαλώντας έκπληξη στους πάντες.
Για χρόνια, παραπονιόμασταν ότι δεν υπήρχαν νέα αντιβιοτικά, και ξαφνικά έχουμε τέσσερα.
Με αυτή την μάλλον ταπεινή αποκήρυξη (humble disclaimer), αυτά που ακολουθούν αποτελούν προβλέψεις στον τομέα των Λοιμωδών Νοσημάτων για το 2015.
Ιός Ebola
Η επιδημία στην Δυτική Αφρική είναι καταστροφική και τραγική, αλλά η συντήρηση της ενδημικής μετάδοσης στις ΗΠΑ και σε άλλες αναπτυγμένες χώρες είναι πολύ απίθανη.
Αυτή είναι η εκτίμηση ενός διακεκριμένου επιστήμονα στον τομέα των Λοιμώξεων, του Dr Peter Piot[2], ο οποίος είναι ένας από αυτούς που ανακάλυψαν τον ιό το 1976[3].
Η διαφορά στην έκβαση της λοίμωξης από αυτό τον ιό στις ΗΠΑ σε αντιπαράθεση με τις χώρες της Δυτικής Αφρικής έγκειται στις συνθήκες της παρεχόμενης ιατρικής φροντίδας (healthcare environment) στην Δυτική Αφρική, όπου υπάρχει μια μακρά ιστορία εμφυλίων συρράξεων, έλλειψη συστήματος παροχής ιατρικής φροντίδας, μικρός αριθμός ιατρικού προσωπικού, θρησκευτικές τελετές ενταφιασμού που ευνοούν την μετάδοση, και χαοτικές διοικητικές συνθήκες, γεγονός που υπογραμμίσθηκε σε μια εκτεταμένη ανασκόπηση που δημοσιεύθηκε στις 29 Δεκεμβρίου του 2014 στο New York Times[4].
Αυτές οι συνθήκες δεν επικρατούν σε ανεπτυγμένες χώρες, και ως εκ τούτου ο ιός Ebola φαίνεται πιθανότερο να περιορίζεται μόνο στο περιστασιακό περιστατικό που μεταφέρεται από την Δυτική Αφρική.
Τα 35 καθορισμένα Κέντρα για την αντιμετώπιση του Ebola (designated Ebola Centers) στις ΗΠΑ (για την λειτουργία των οποίων έχουν εκχωρηθεί 6 δισεκατομμύρια $) πιθανότατα δεν θα χρειασθούν και μπορεί η ύπαρξή τους να δικαιολογηθεί ως Κέντρων Αντιμετώπισης Νεοεμφανιζόμενων Λοιμωδών Ασθενειών (Centers for Emerging Contagious Diseases). Αυτό το σενάριο είναι υπενθυμιστικό της ομοσπονδιακής απάντησης για την αντιμετώπιση της βιο-τρομοκρατίας (bioterrorism) το 2001 που οδήγησε στη δημιουργία μιας χρηματοδοτικής πηγής για την υποστήριξη δράσεων άμυνας ενάντια σε βιολογική απειλή σε πολλά πανεπιστημιακά ιατρικά κέντρα (Bioterrorism Centers). Η απουσία βιολογικής απειλής τα επόμενα χρόνια, είχε ως αποτέλεσμα την αλλαγή της αποστολής αυτών των κέντρων. Για την Αφρική, η επιδημία φαίνεται ότι χρειάζεται καλύτερο συντονισμό δράσεων μεταξύ των διαφόρων υπηρεσιών που δρούν τοπικά, για μια πιο αποτελεσματική αντιμετώπιση, και όπως δείχνουν τα τελευταία δεδομένα κάποια πρόοδος σημειώνεται, ειδικά στην Νιγηρία. Τέλος, η δημιουργία ενός ειδικού εμβολίου είναι πιθανή.
Αντοχή σε Αντιβιοτικά (Antibiotic Resistance) Η ανησυχιτική κρίση της αντοχής στα αντιβιοτικά, είχε προβλεφθεί από την Εταιρεία Λοιμωδών Νοσημάτων της Αμερικής [Infectious Diseases Society of America (IDSA)] το 2004 και έχει τώρα καταστεί αναγνωρισμένη κρίση και από οργανισμούς όπως το Centers for Disease Control and Prevention (CDC), τον World Health Organization (WHO), αλλά ακόμα και από τον ίδιο Πρόεδρο των ΗΠΑ.
Η γένεσή της είναι απλή: ευρεία χρήση και κατάχρηση αντιβιοτικών, που οδηγεί σε μικροβιακή αντοχή σύμφωνα με τους νόμους του Mendel (Mendelian laws) και μείωση της ανάπτυξης και παραγωγής αντιβιοτικών τα οποία μέχρι και προηγουμένως μας παρείχαν το πλεονέκτημα της προπόρευσης έναντι των μικροβίων.
Τα γονίδια που είναι υπεύθυνα για την αντοχή (resistance genes) εντοπίσθηκαν και βρέθηκε να υπάρχουν εδώ και 3.5 εκατομμύρια χρόνια [5], πολύ πιο πριν την εμφάνιση της ανθρώπινης ζωής, και ο μικρός αριθμός νέων αντιβιοτικών είναι απλά αποτέλεσμα οικονομικών και ρυθμιστικών παραγόντων της πραγματικότητας (economic and regulatory realities): Τα αντιβιοτικά είναι φάρμακα βραχύβια και φθηνά όπως έχει καταδειχθεί ιστορικά συγκριτικά με άλλες κατηγορίες φαρμάκων, και είναι τα μόνα φάρμακα που χάνουν την δραστικότητά τους όσο πιο πολύ ευρέως χρησιμοποιούνται.[6]
Αναγνωρίζοντας τις τρομακτικές συνέπειες της «μετα-αντιβιοτικής εποχής» (“post-antibiotic era”), φαίνεται ότι σημειώνεται τώρα πρόοδος, με παροχή κινήτρων για την δημιουργία νέων φαρμάκων και με μείωση των ρυθμιστικών φραγμών από την πλευρά του US Food and Drug Administration (FDA) (diminished FDA regulatory hurdles).[7]
Το αποτέλεσμα ήταν επανείσοδος μεγάλων φαρμακευτικών εταιρειών αλλά και άλλων μικρότερων, που το είδαν ως μια κρυμμένη ευκαιρία στον κόσμο της αγοράς (niche market opportunity)[7], δημιουργώντας μια μέτρια αύξηση στην παραγωγή νέων αντιβιοτικών.
Αναμένεται ότι αυτή η πρόοδος θα συνεχισθεί μέσα στο 2015, αλλά η πρόκληση είναι σημαντική, λόγω της έκτασης του προβλήματος, του κόστους παραγωγής των νέων φαρμάκων (που τώρα εκτιμάται στα $2 δισεκατομμύρια), και της ισχυρότερης έλξης που ασκούν φάρμακα που χορηγούνται για δεκαετίες (όπως οι στατίνες) ή φάρμακα όπως τα αντικαρκινικά χημειοθεραπευτικά που είναι πανάκριβα.
Η προσπάθεια διάσωσης των αντιβιοτικών επίσης απαιτεί προσπάθειες για αποτροπή της άσκοπης χρήσης τους.
Το Συμβούλιο των Εμπειρογνωμόνων του Προέδρου των ΗΠΑ για θέματα Επιστήμης και Τεχνολογίας [President’s Council of Advisors on Science and Technology (PCAST)] απηύθυνε προς τον Πρόεδρο των ΗΠΑ αναφορά για το ζήτημα της καταπολέμησης της αντοχής των μικροβίων στα αντιβιοτικά συμπεριλαμβάνοντας στις προτάσεις του 9 κατηγορίες δράσης, με 2 όμως από αυτές να απευθύνονται ειδικά στον ιατρικό κόσμο.[8,9]
Ως πρώτο προτείνεται ένα πλήρες σύστημα επιτήρησης (comprehensive surveillance system) το οποίο να συνδυάζεται με πλήρη χαρτογράφηση της αλληλουχίας των υπεύθυνων γονιδίων και με διεθνείς συνδέσεις. Αυτό θα μπορούσε να αποβεί πολύ χρήσιμο στην παροχή πληροφόρησης για την αποτελεσματικότητα παρεμβατικών προσπαθειών, ειδικότερα εκείνων που αφορούν τον έλεγχο των λοιμώξεων.
Το δεύτερο σημαντικό στοιχείο είναι η ανάγκη για ένα πρόγραμμα εκπαίδευσης για επιμελή χρήση των αντιβιοτικών σε κάθε νοσοκομείο σε συνδυασμό με κανόνες ασφαλιστικής αποπληρωμής από τον Κεντρικό Ασφαλιστικό Φορέα των ΗΠΑ (Centers for Medicare & Medicaid Services) μόνο των κατάλληλα χορηγουμένων αντιβιοτικών.
Αυτά θα μπορούσαν να είναι καλά νέα, αλλά δεν αναφέρεται στην αναφορά κάποιο χρονοδιάγραμμα και δεν υπάρχει ορισμός του όρου «επιμελής χρήση αντιβιοτικών» (ορθολογική χρήση αντιβιοτικών) (“antibiotic stewardship”).
Κάτω από τον πλήρη κυβερνητικό έλεγχο, όμως, δεν υπάρχει χώρος για αλλότριες δράσεις. Για το 2015, φαίνεται λοιπόν να είναι καλύτερο να ενθαρυνθεί η συμμόρφωση, αλλά και η προώθηση δράσεων σε τοπικό επίπεδο. Η αντίσταση στα αντιβιοτικά αποτελεί κρίση που απαιτεί άμεση αντιμετώπιση.
Νέα Αντιβιοτικά
Το 2015 θα δούμε την πρωτοεμφάνιση ή την επέκταση της χρήσης τριων αντισταφυλοκοκκικών φαρμακευτκών παραγόντων:
· Tedizolid (Sivextro®), ένας παράγοντας παρόμοιος με το Linezolid, όμως με τα πλεονεκτήματα της χορήγησης μια φορά το 24-ωρο, του μικρότερου κόστους, και πιθανόν των λιγότερων ανεπιθύμητων ενεργειών.
· Dalbavancin (Dalvance™), ένα παρεντερικώς χορηγούμενο λιπογλυκοπεπτίδιο (lipoglycopeptide) με φάσμα δράσης παρόμοιο με της βανκομυκίνης (vancomycin-like spectrum) αλλά με χρόνο ημίσειας ζωής τις 6 ημέρες, ιδιότητα που επιτρέπει ένα ολοκληρωμένο θεραπευτικό σχήμα για την αντιμετώπιση των περισσοτέρων λοιμώξεων δέρματος και μαλακών μορίων (skin and soft-tissue infections) με την χορήγηση δυο μόνο δόσεων με μεσοδιάστημα 7 ημερών μεταξύ τους.
· Oritavancin (Orbactiv™),ένα άλλο λιπογλυκοπεπτίδιο μακρού χρόνου ημίσειας ζωής το οποίο παρέχει ολοκληρωμένο θεραπευτικό σχήμα 2 εβδομάδων με χορήγηση μιας και μοναδικής ενδοφλέβιας δόσης[10]
Αυτοί οι τρεις παράγοντες έχουν το κοινό πλεονέκτημα της δυνατότητας εξωνοσοκομειακής αντιμετώπισης ή της ταχείας εξόδου από το νοσοκομείο για επιλεγμένες σταφυλοκοκκικές λοιμώξεις.
Η μεγάλη πρόκληση είναι να υπάρξουν νέα φάρμακα για την αντιμετώπιση λοιμώξεων από gram αρνητικούς βάκιλλους. Πρόσφατη πρόοδος σε αυτό το θέμα υπήρξε η έγκριση του FDA για το φάρμακο ceftolozane / tazobactam (ZebraxaTM), μια νέα αντιψευομοναδική κεφαλοσπορίνη (novel antipseudomonal cephalosporin) με καλά τεκμηριωμένη αναστολή της β-λακταμάσης (beta-lactamase inhibitor) που είναι δραστική έναντι εκτεταμένου φάσματος εντεροβακτηριοειδών που παράγουν β-λακταμάση (extended spectrum beta-lactamase producing Enterobacteriaceae) και μερικών πολύ ανθεκτικών στελεχών Pseudomonas aeruginosa.[11]
Αυτή η πρόσφατη πρόοδος μετά από μια μακρά περίοδο "ξηρασίας" στον τομέα παραγωγής νέων αντιβιοτικών φαρμάκων, είναι ευπρόσδεκτη και φαίνεται να προοιωνίζει την συνέχιση της παραγωγής φαρμάκων που χρειάζονται επειγόντως.
Νοσοκομειακές Λοιμώξεις (Hospital-Associated Infections)
Το 2015, έμφαση θα δοθεί στις νοσοκομειακές λοιμώξεις, με ζητούμενα να καταδειχθεί το πρόβλημα και να γνωστοποιηθούν οι σημαντικές οικονομικές κυρώσεις που επιβάλλονται από τον Κεντρικό Ασφαλιστικό Φορέα (CMS) βάσει της λειτουργικής απόδοσης κάθε νοσοκομείου (institutional performance).
Κύριο μέλημα του συστήματος υγείας των ΗΠΑ είναι να μειωθεί το κόστος που αφορά τις νοσοκομειακές λοιμώξεις, το οποίο σήμερα υπολογίζεται ότι φθάνει στα 23 δισεκατομμύρια $ με 115,000 θανάτους ετησίως.[12]
Το νοσοκομειακό περιβάλλον τώρα πλέον αναγνωρίζεται ότι αποτελεί τόπο μη αποδεκτού κινδύνου έκθεσης σε λοίμωξη, και τεράστιες προσπάθειες καταβάλλονται για να εντοπισθούν εναλλακτικές δομές για παροχή υπηρεσιών υγείας.
Αυτό το πρόβλημα δεν είναι μόνο εθνικό αλλά στην πραγματικότητα, έχει γίνει διεθνές. Για παράδειγμα, οι υγειονομικές αρχές στο Ηνωμένο Βασίλειο πρόσφατα συνέστησαν ότι ο τοκετός κατ’ οίκον θεωρείται ως κατάλληλη ενέργεια για χαμηλού κινδύνου πολύτοκες έγκυες γυναίκες (home delivery as being suitable for low-risk multiparous pregnant women), επειδή η συχνότητα παρεμβάσεων είναι μικρότερη[13] και ως εκ τούτου μειώνεται ο κίνδυνος ανάπτυξης νοσοκομειακής λοίμωξης.
Για τον κλινικό γιατρό, η επικέντρωση στο στόχο για την μείωση των λοιμώξεων, πρέπει να εστιάζεται στα παρακάτω 5 σημαντικά σημεία (“the big five”):
· Αιματογενείς λοιμώξεις που σχετίζονται με κεντρικές γραμμές (Central line-associated bloodstream infections)
· Πνευμονία που σχετίζεται με την χρήση αναπνευστήρα (Ventilator-associated pneumonia)
· Χειρουργικές Λοιμώξεις (Surgical-site infections), ειδικότερα μετά από επεμβάσεις του παχέος εντέρου και κολπικής υστερεκτομής (colonic surgery and vaginal hysterectomy)..
· Λοίμωξη από Clostridium difficile (CDI)
· Λοίμωξη Ουροποιητικού που σχετίζεται με καθετήρα κύστεως (Catheter-associated urinary tract infection)
Αυτές οι πέντε κατηγορίες λοιμώξεων είναι υπεύθυνες για το 80% των νσοοκομειακών λοιμώξεων, και τώρα πλέον θα εξετάζονται από τον Κεντρικό Ασφαλιστικό Φορέα επιβολή χρηματικών ποινών ανάλογα με την λειτουργική απόδοση κάθε νοσηλευτικού ιδρύματος.[12]
Μικροβίωμα (Microbiome)
Αυτό είναι το θέμα μιας μεγάλης ερευνητικής πρωτοβουλίας που υποστηρίζεται από το National Institutes of Health (NIH), με χρηματοδότηση $180 εκατομμυρίων ετησίως σε 27 κέντρα, για τον προσδιορισμό του μικροβιώματος στην υγεία αλλά και στην ασθένεια.[14]
Τα καλά νέα είναι ότι πολλοί βλέπουν δικαιολογημένα αυτό το θέμα ως ένα από τα πλέον ενδιαφέροντα και δυνητικά μεταμορφώσιμα πεδία της βιοϊατρικής έρευνας.
Τα άσχημα νέα είναι ότι μέχρι σήμερα, ενώ υπάρχουν πολλές ερυενητικές αναφορές, όμως δεν υπάρχει τίποτα ακόμη πρακτικό για εφαρμογή στην κλινική πράξη.
Αυτό που γνωρίζουμε από μελέτες σε πειραματόζωα και μερικές σε ανθρώπους, είναι ότι η ανθρώπινη ζωή είναι απίστευτα περίπλοκη. Υπάρχει μια μοναδική μικροβιακή χλωρίδα σε κάθε οργανικό σύστημα. Αυτή η χλωρίδα γενικά, μπορεί να τροποποιηθεί εύκολα με τα αντιβιοτικά΄ τα συστατικά της σε μεγάλο βαθμό είναι οργανισμοί που δεν συναντάει κανείς σε κλινικά εργαστήρια και οι περισσότεροι από αυτούς είναι εξαιρετικά ευαίσθητοι για να μπορέσουν να καλλιεργηθούν στο εργαστήριο.
Γνωρίζουμε επίσης ότι τα προβιοτικά (probiotics) που είναι διαθέσιμα σήμερα δεν παίζουν κάποιο ξεκάθαρο ρόλο στην κλινική φροντίδα με πιθανή εξαίρεση την δράση τους να προλαμβάνουν την διάρροια που σχετίζεται με την χορήγηση των αντιβιοτικών.
Πολλές συσχετίσεις έχουν περιγραφεί μεταξύ του μικροβιώματος και ορισμένων παθήσεων όπως της φλεγμονώδους νόσου του εντέρου, της παχυσαρκίας, του διαβήτη, των αυτοάνοσων νοσημάτων, του μεταβολικού συνδρόμου, του καρκίνου και της αθηροσκλήρυνσης. Η ελπίδα βρίσκεται στην προσδοκία ότι η μικροβιακή χλωρίδα μπορεί να τροποποιηθεί με αντιβιοτικά ή προβιοτικά για την βελτίωση της υγείας. Αυτή η ελπίδα υποστηρίζεται από μερικά δεδομένα που δείχνουν ότι η τροποποίηση των χλωρίδας του εντέρου με αντιβιτικά μπορεί να έχει θετική επίπτωση πάνω σε δείκτες αθηροσκλήρυνσης.[13]
Η πιο πολλά υποσχόμενη άμεση εφαρμογή σε κλινικό επίπεδο είναι η μεταμόσχευση κοπρανώδους υλικού (stool transplant) για υποτροπιάζουσα λοίμωξη από Clostridium difficile (CDI) (Ψευδομεμβρανώδης Κολίτις). Αυτή η θεραπεία που είναι γνωστή εδώ και πάνω από 5 δεκαετίες, δεν είχε κατορθώσει να κερδίσει πολλούς ενθουσιώδεις υποστηρικτές, αλλά τελικά σήμερα πλέον φαίνεται να είναι έτοιμη για εφαρμογή για πρώτη φορά.
Εμβόλια (Vaccines)
Αυτά τα προϊόντα, όπως και τα αντιβιοτικά, είναι το κύριο οπλοστάσιο (major weaponry) για την αντιμετώπιση των λοιμώξεων και για την πρόληψη ειδικά από τους παθογόνους ιούς. Από την σκοπιά των νεοεμφανιζόμενων προϊόντων, φαίνεται ότι το 2015 θα φέρει στον κόσμο ένα εμβόλιο που περιλαμβάνει και τους τέσσερις ιογενείς παράγοντες του δάγκειου,[16] και ένα εμβόλιο έναντι του ιού Ebola που αποτελεί ύψιστη προτεραιότητα είναι πιθανόν να στεφθεί με επιτυχία.[17] Στο πιο μελλοντικό σημείο μέσα στον επόμενο χρόνο, βρίσκονται 2 προϊόντα που αφορούν εμβόλια έναντι του C difficile (από Sanofi και Pfizer)` και τα δυο εμβόλια βρίσκονται σε φάση μελετών που περιλαμβάνουν 15,000 άτομα, με το προϊόν της Pfizer να έχει πάρει τον χαρακτηρισμό “ταχείας διεκπεραίωσης» για έγκριση από το FDA.[18] Αυτή η κατάσταση αξίζει να την παρακολουθήσει κανείς, παρόλο που αυτά τα εμβόλια δεν πρόκειται να είναι διαθέσιμα μέσα στο 2015.
Γονιδιακή Αλληλουχία (Gene Sequencing)
Η μέθοδος της καταγραφής της γονιδιακής αλληλουχίας για την διαπίστωση των τρόπων μεταφοράς γονιδιακού υλικού φαίνεται ότι είναι σχεδόν έτοιμη για χρήση σε ευρεία κλίμακα σε πολλά νοσοκομεία για τον έλεγχο των λοιμώξεων. Μαρτυρία επιβεβαίωσης της χρησιμότητητάς της αποτελεί και η χρήση της στον προσδιορισμό του κινδύνου για λοίμωξη από C difficile (CDI) στο Ηνωμένο Βασίλειο,[19] και για παροχή πληροφοριών ελέγχου της λοίμωξης στην περίπτωση της καταστροφικής επιδημίας από στέλεχος Klebsiella pneumoniae που παρήγαγε καρβαπενεμάση (carbapenemase producing Klebsiella pneumoniae).[20] Αυτή η εξελιγμένη τεχνολογία έχει καταστεί περισσότερο αναγκαία, προσιτή, και διαθέσιμη ώστε η διαδεδομένη της χρήση σε μεγάλα νοσοκομειακά κέντρα να είναι εφικτή μέσα στο 2015 και φαίνεται ότι θα προκαλέσει επαναστατικές αλλαγές σε ορισμένες από τις σύγχρονες ιδέες για τις νοσοκομειακές λοιμώξεις.
Μεταμόσχευση κοπρανώδους υλικού (Stool Transplant)
Η Μεταμόσχευση κοπρανώδους μικροβιοτικού υλικού [Fecal microbiota transplant (FMT)] αναγνωρίζεται τώρα πλέον ως η καλύτερη απάντηση στην πρόκληση της αντιμετώπισης επαναλαμβανομένων υποτροπών λοίμωξης από C difficile (CDI).
Οι περισσότερες μελέτες δείχνουν καλά αποτελέσματα με το κοπρανώδες υλικό που λαμβάνεται από κατάλληλα επιλεγμένους δότες το οποίο μετά εισάγεται στο έντερο του δέκτη μέσω υποκλυσμού, με την χρήση ενδοσκοπίου ή ρινογαστρικού σωλήνα.
Μερικοί κλινικοί γιατροί χρησιμοποιούν το OpenBiome (Medford, Massachusetts) ως πηγή επιλεγμένου κοπρανώδους μικροβιοτικού υλικού, το οποίο αποθηκεύεται σε συνθήκες κατάψυξης και είναι διαθέσιμο στο εμπόριο για $250 ανά δείγμα.[21]
Πιο πρόσφατα δεδομένα υποστηρίζουν επίσης την χρήση καψουλών που περιέχουν κοπρανώδες υλικό το οποίο χορηγείται από το στόμα.
Μια πρόσφατη ανασκόπηση καταλήγει στο συμπέρασμα ότι αυτός ο τρόπος θεραπείας είναι ο πιο αποτελεσματικός κλινικά και οικονομικά, στην αντιμετώπιση της υποτροπιάζουσας λοίμωξης από C difficile (CDI).[22]
Η μεταμόσχευση κοπρανώδους μικροβιοτικού υλικού (FMT) αναλύεται με περισσότερα στοιχεία διότι είναι νέα θεραπεία, πρακτική για γενική χρήση, και οικονομικά αποτελεσματική (αν αποφύγει κανείς τον ενοφθαλμισμό του υλικού με την χρήση ενδοσκόπησης), και αποδεικνύει έμπρακτα την πρώτη και πιθανόν μοναδική εφαρμογή μέχρι τώρα, του εγχειρήματος κλινικών εφαρμογών του μικροβιώματος.
Ως εκ τούτου, φαίνεται ξεκάθαρα ότι μέσα στο 2015 θα υπάρξει μια ουσιαστική αύξηση στην χρήση του FMT, με αντιπαραβολή επιχειρημάτων για την μέθοδο ενοφθαλμισμού του υλικού (insertion method): κάψουλα, ρινογαστρικός σωλήνας, ενδοσκόπηση ή υποκλυσμός.
Ένα πιο προκλητικό ζήτημα είναι οι πιθανές μακροχρόνιες συνέπειες στην υγεία αυτών των ατόμων που προσλαμβάνουν την εντερική χλωρίδα κάποιων άλλων, και με την προϋπόθεση ότι το υλικό κατακρατείται στο έντερό τους συνολικά ή μερικά.
Επιδημίες (Epidemics)
Γνωρίζουμε ότι πάντα θα υπάρχουν επιδημίες, αλλά αυτό που είναι άγνωστο είναι τι τύπου επιδημίες και που θα εμφανισθούν.
Ειδικότερα ανησυχητικές από το έτος 2014 υπήρξαν οι επιδημίες της Chikungunya, με πάνω από 600,000 περιστατικά στην Καραϊβική και 240 περιπτώσεις στις ΗΠΑ, συμπεριλαμβανομένων και μερικών που δεν σχετιζόντουσαν με ταξίδι στην συγκεκριμένη περιοχή. Το γεγονός αυτό καταδεικνύει ότι υπάρχει μετάδοση του λοιμογόνου παράγοντα μέσω των κουνουπιών στην Florida, όπου η νόσος Chikungunya, φαίνεται ότι θα γίνει ενδημική.[23] Ο δάγκειος πυρετός αποτελεί παρόμοιο πρόβλημα, ενώ και οι δυο ασθένειες σχετίζονται με ασυνήθιστη νοσηρότητα (extraordinary morbidity).
Μακροχρόνια παρακολούθηση ασθενών με Chikungunya, που μολύνθηκαν κατά την διάρκεια μιας επιδημίας στην περιοχή Réunion, έδειξε ότι τα συμπτώματα, συμπεριλαμβανομένων και των αρθριτιδικών ενοχλημάτων, παρέμεναν για περισσότερο από 2 χρόνια στο 30% των προσβεβλημένων ασθενών.[24]
Μια άλλη αναπάντεχη και ακόμα πιο κσταστροφική νέα επιδημία ήταν αυτή που προκλήθηκε από τον εντεροϊό D68. Αυτός ο ιός προκαλεί σοβαρές και μερικές φορές θανατηφόρες αναπνευστικές λοιμώξεις ή αθένεια που προσομοιάζει στην πολιομυελίτιδα (polio-like illness) σε παιδιά.[25]
Περιμένουμε επίσης να δούμε περιοδικές επιδημίες ιλαράς (measles), παρωτίτιδας (mumps), κοκκύτη (pertussis), και τροφιμογενών λοιμώξεων (food-borne infections).
Όλα αυτά αναμένεται να κάνουν την εμφάνισή τους το 2015, και παρά το γεγονός ότι δεν μπορεί να προβλεφθεί ο χρόνος και ο τόπος εμφάνισής τους, όλα είνα σημαντικά προβλήματα υπό το πρίσμα της ταχείας ανίχνευσης τους για πιο αποτελεσματική αντιμετώπιση, υγειονομική αναφορά, και απάντηση των αρχών δημόσιας υγείας.
Προσδοκίες του 2015 που θα έχουν τον σημαντικότερο αντίκτυπο για τους παρόχους υπηρεσιών υγείας (Expectations for 2015 That Will Have the Most Impact on Providers)
· Αντίσταση στα Αντιβιοτικά (antibiotic resistance): Θα δοθεί μεγάλη έμφαση στην διαφύλαξη των αντιβιοτικών (antibiotic conservation), στα βραχέα θεραπευτικά σχήματα (short therapeutic course), στις μοριακές διαγνωστικές τεχνικές για την επιλογή των καταλλήλων αντιβιοτικών (molecular diagnostics for antibiotic selection), στην χρήση της προκαλσιτονίνης (procalcitonin) ως δείκτου λήψης απόφασης για το πότε να ξεκινήσει και πότε να σταματήσει η χορήγηση αντιβιοτικού, στη χρήση αυτοματοποιημένων εντολών διακοπής χορήγησης αντιβιοτικών (automatic stop orders), στο γρηγορέτερο πέρασμα από την ενδοφλέβια στην από του στόματος χορήγηση αντιβιοτικών (early intravenous-to-oral switch) που έχει ως συνέπεια την γρηγορότερη έξοδο από το νοσοκομείο, και στην αποφυγή της αντιβιοτικής χορήγησης σε λοιμώξεις του ανωτέρου αναπνευστικού και σε βρογχίτιδα.
· Ενίσχυση της επαγρύπνησης για τον έλεγχο των λοιμώξεων (Enhanced concern about infection control): Ειδική έμφαση θα δοθεί στα 5 σημαντικά σημεία (“the bg 5”) που ευθύνονται για το 80% των νοσοκομειακών λοιμώξεων και τα οποία θα ελέγχονται από τον Κεντρικό Ασφαλιστικό Φορέα: 1) Πνευμονία που σχετίζεται με αναπνευστήρα (Ventilator-Associated Pneumonia – VAP), 2) Χειρουργικές Λοιμώξεις (Surgical-site Infections) ειδικότερα μετά από επεμβάσεις του παχέος εντέρου ή υστερεκτομή), 3} Λοίμωξη από Κλωστηρίδιο difficile (CDI), 4) Πρωτοπαθής βακτηριαιμία (Primary Bacteremia) ειδικά μάλιστα αιματογενή λοίμωξη που σχετιίζεται με καθετήρες κεντρικών γραμμών (central line-associated bloodstream infections) και τέλος 5) Λοιμώξεις ουροποιητικού που σχετίζονται με την χρήση καθετήρα κύστεως (catheter-associated urinary tract infection).
· Αυξημένη χρήση των μοριακών διαγνωστκών εξετάσεων (molecular diagnostics): Αυτές οι εξετάσεις είναι πολύ ευαίσθητες, γρήγορες, και ειδικές, αλλά δεν μπορούν να διακρίνουν τις επιμολύνσεις (contaminants), και είναι ακριβές.
· Μεταμόσχευση κοπρανώδους μικροβιοτικού υλικού (Stool transplant): Το FMT είναι η καλύτερη μέθοδος θεραπείας της υποτροπιάζουσας λοίμωξης CDI. Ερωτήματα πάντως παραμένουν σχετικά με τον αριθμό των προηγηθεισών υποτροπών πριν προχωρήσει κανείς σε αυτή την θεραπεία (τυπικά, η θεραπεία εφαρμόζεται μετά από 2 υποτροπές), όπως επίσης για την προέλευση του δότου του κοπρανώδους υλικού, καθώς και για την μέθοδο του ενοφθαλμισμού.
· Επιδημίες (Epidemics): Πρέπει να αναμένονται νέες επιδημίες, ειδικότερα νέες ζωονόσοι (zoonosis) από ζώνες του ισημερινού όπως π.χ. βαρύ οξύ αναπνευστικό σύνδρομο (severe acute respiratory syndrome), Αναπνευστικό Σύνδρομο Μέσης Ανατολής (Middle East Respiratory Syndrome) και Ebola.
· Παγκόσμιοι ταξιδιώτες (Global Travelers): Πρέπει να υπάρχει επαγρύπνηση για την πρόληψη λοιμώξεων σε άτομα που μεταβαίνουν σε περιοχές με ελονοσία (malaria), Chikungunya, και δάγκειο πυρετό (dengue). Όλες αυτές οι παθήσεις έχουν καταγραφεί στις ΗΠΑ ως εισαγώμενες περιπτώσεις τα τελευταία 2 χρόνια.
· Ηπατίτιδα C (Hepatitis C): Επειδή αυτή η ασθένεια είναι τώρα θεραπεύσιμη, νέα έμφαση έχει δοθεί στο διαγνωστικό έλεγχο οποιουδήποτε ασθενούς με τυπικούς κινδύνους, ανεξήγητες παθολογικές τιμές στα ηπατικά ένζυμα, και ένταξη στην ομάδα των “baby boomers” (δηλαδή όσων έχουν γεννηθεί την εικοσαετία 1945 – 1965).
Συγγραφέας: John G. Bartlett, MD Professor Emeritus, Johns Hopkins University School of Medicine; Faculty Member, Division of Infectious Diseases, The Johns Hopkins Hospital, Baltimore, Maryland
Προβλέψεις για Λοιμώδεις Παθήσεις (Predictions for Infectious Diseases)
Οι προβλέψεις σε αυτό τον τομέα είναι ιδιαίτερα επικίνδυνες, αν στηριχθεί κανείς σε ιστορικά δεδομένα που δείχνουν μεγάλη συχνότητα εκπλήξεων σε σχεδόν όλες τις πτυχές αυτού του επιστημονικού τομέα.
Για παράδειγμα, ο ιός Ebola ήταν η πιο σημαντική ιατρική ιστορία στο μυαλό όλων σχεδόν των ιατρών για το έτος 2014, αλλά αυτή η λοίμωξη δεν είχε υποπέσει στην αντίληψή μας ένα χρόνο πιο πριν.
Το εμβόλιο της γρίπης που συστήθηκε για την τρέχουσα επιδημία γρίπης φτιάχτηκε για το αναμενόμενο στέλεχος Η1Ν1, αλλά η γρίπη που τώρα εξαπλώνεται οφείλεται κυρίως στο στέλεχος Η3Ν2.
Άλλο παράδειγμα είναι η νόσος Chikungunya που τόσο δύσκολα προφέρεται και που σπάνια συναντιόταν μέχρι το ξέσπασμα της τεράστιας επιδημίας στην Καραϊβική που μεταδόθηκε και στις ΗΠΑ μέσω επαναπατρισθέντων αμερικανών τουριστών – και το πιο ανησυχητικό, κατάφερε να μεταδίδεται ενδημικά μέσω κουνουπιών στην Florida.
Η αντοχή στα αντιβιοτικά (antibiotic resistance) αποτελεί μια περιβόητη ανησυχία για πάνω από μια δεκαετία, αλλά το 2014 έφερε στο προσκήνιο μια ομοσπονδιακή νομοθεσία (federal legislation) μέσα από την Αναφορά του Προεδρικού Συμβουλίου των Συμβούλων για θέματα Επιστήμης και Τεχνολογίας (President’s Council of Advisors on Science and Technology Report) που υπεγράφη σε εκτελεστικό επίπεδο (executive order), για να καταδείξει το πρόβλημα, με υπολογισμό του κόστους στα $ 1,1 δισεκατομμύρια (billion), προκαλώντας έκπληξη στους πάντες.
Για χρόνια, παραπονιόμασταν ότι δεν υπήρχαν νέα αντιβιοτικά, και ξαφνικά έχουμε τέσσερα.
Με αυτή την μάλλον ταπεινή αποκήρυξη (humble disclaimer), αυτά που ακολουθούν αποτελούν προβλέψεις στον τομέα των Λοιμωδών Νοσημάτων για το 2015.
Ιός Ebola
Η επιδημία στην Δυτική Αφρική είναι καταστροφική και τραγική, αλλά η συντήρηση της ενδημικής μετάδοσης στις ΗΠΑ και σε άλλες αναπτυγμένες χώρες είναι πολύ απίθανη.
Αυτή είναι η εκτίμηση ενός διακεκριμένου επιστήμονα στον τομέα των Λοιμώξεων, του Dr Peter Piot[2], ο οποίος είναι ένας από αυτούς που ανακάλυψαν τον ιό το 1976[3].
Η διαφορά στην έκβαση της λοίμωξης από αυτό τον ιό στις ΗΠΑ σε αντιπαράθεση με τις χώρες της Δυτικής Αφρικής έγκειται στις συνθήκες της παρεχόμενης ιατρικής φροντίδας (healthcare environment) στην Δυτική Αφρική, όπου υπάρχει μια μακρά ιστορία εμφυλίων συρράξεων, έλλειψη συστήματος παροχής ιατρικής φροντίδας, μικρός αριθμός ιατρικού προσωπικού, θρησκευτικές τελετές ενταφιασμού που ευνοούν την μετάδοση, και χαοτικές διοικητικές συνθήκες, γεγονός που υπογραμμίσθηκε σε μια εκτεταμένη ανασκόπηση που δημοσιεύθηκε στις 29 Δεκεμβρίου του 2014 στο New York Times[4].
Αυτές οι συνθήκες δεν επικρατούν σε ανεπτυγμένες χώρες, και ως εκ τούτου ο ιός Ebola φαίνεται πιθανότερο να περιορίζεται μόνο στο περιστασιακό περιστατικό που μεταφέρεται από την Δυτική Αφρική.
Τα 35 καθορισμένα Κέντρα για την αντιμετώπιση του Ebola (designated Ebola Centers) στις ΗΠΑ (για την λειτουργία των οποίων έχουν εκχωρηθεί 6 δισεκατομμύρια $) πιθανότατα δεν θα χρειασθούν και μπορεί η ύπαρξή τους να δικαιολογηθεί ως Κέντρων Αντιμετώπισης Νεοεμφανιζόμενων Λοιμωδών Ασθενειών (Centers for Emerging Contagious Diseases). Αυτό το σενάριο είναι υπενθυμιστικό της ομοσπονδιακής απάντησης για την αντιμετώπιση της βιο-τρομοκρατίας (bioterrorism) το 2001 που οδήγησε στη δημιουργία μιας χρηματοδοτικής πηγής για την υποστήριξη δράσεων άμυνας ενάντια σε βιολογική απειλή σε πολλά πανεπιστημιακά ιατρικά κέντρα (Bioterrorism Centers). Η απουσία βιολογικής απειλής τα επόμενα χρόνια, είχε ως αποτέλεσμα την αλλαγή της αποστολής αυτών των κέντρων. Για την Αφρική, η επιδημία φαίνεται ότι χρειάζεται καλύτερο συντονισμό δράσεων μεταξύ των διαφόρων υπηρεσιών που δρούν τοπικά, για μια πιο αποτελεσματική αντιμετώπιση, και όπως δείχνουν τα τελευταία δεδομένα κάποια πρόοδος σημειώνεται, ειδικά στην Νιγηρία. Τέλος, η δημιουργία ενός ειδικού εμβολίου είναι πιθανή.
Αντοχή σε Αντιβιοτικά (Antibiotic Resistance) Η ανησυχιτική κρίση της αντοχής στα αντιβιοτικά, είχε προβλεφθεί από την Εταιρεία Λοιμωδών Νοσημάτων της Αμερικής [Infectious Diseases Society of America (IDSA)] το 2004 και έχει τώρα καταστεί αναγνωρισμένη κρίση και από οργανισμούς όπως το Centers for Disease Control and Prevention (CDC), τον World Health Organization (WHO), αλλά ακόμα και από τον ίδιο Πρόεδρο των ΗΠΑ.
Η γένεσή της είναι απλή: ευρεία χρήση και κατάχρηση αντιβιοτικών, που οδηγεί σε μικροβιακή αντοχή σύμφωνα με τους νόμους του Mendel (Mendelian laws) και μείωση της ανάπτυξης και παραγωγής αντιβιοτικών τα οποία μέχρι και προηγουμένως μας παρείχαν το πλεονέκτημα της προπόρευσης έναντι των μικροβίων.
Τα γονίδια που είναι υπεύθυνα για την αντοχή (resistance genes) εντοπίσθηκαν και βρέθηκε να υπάρχουν εδώ και 3.5 εκατομμύρια χρόνια [5], πολύ πιο πριν την εμφάνιση της ανθρώπινης ζωής, και ο μικρός αριθμός νέων αντιβιοτικών είναι απλά αποτέλεσμα οικονομικών και ρυθμιστικών παραγόντων της πραγματικότητας (economic and regulatory realities): Τα αντιβιοτικά είναι φάρμακα βραχύβια και φθηνά όπως έχει καταδειχθεί ιστορικά συγκριτικά με άλλες κατηγορίες φαρμάκων, και είναι τα μόνα φάρμακα που χάνουν την δραστικότητά τους όσο πιο πολύ ευρέως χρησιμοποιούνται.[6]
Αναγνωρίζοντας τις τρομακτικές συνέπειες της «μετα-αντιβιοτικής εποχής» (“post-antibiotic era”), φαίνεται ότι σημειώνεται τώρα πρόοδος, με παροχή κινήτρων για την δημιουργία νέων φαρμάκων και με μείωση των ρυθμιστικών φραγμών από την πλευρά του US Food and Drug Administration (FDA) (diminished FDA regulatory hurdles).[7]
Το αποτέλεσμα ήταν επανείσοδος μεγάλων φαρμακευτικών εταιρειών αλλά και άλλων μικρότερων, που το είδαν ως μια κρυμμένη ευκαιρία στον κόσμο της αγοράς (niche market opportunity)[7], δημιουργώντας μια μέτρια αύξηση στην παραγωγή νέων αντιβιοτικών.
Αναμένεται ότι αυτή η πρόοδος θα συνεχισθεί μέσα στο 2015, αλλά η πρόκληση είναι σημαντική, λόγω της έκτασης του προβλήματος, του κόστους παραγωγής των νέων φαρμάκων (που τώρα εκτιμάται στα $2 δισεκατομμύρια), και της ισχυρότερης έλξης που ασκούν φάρμακα που χορηγούνται για δεκαετίες (όπως οι στατίνες) ή φάρμακα όπως τα αντικαρκινικά χημειοθεραπευτικά που είναι πανάκριβα.
Η προσπάθεια διάσωσης των αντιβιοτικών επίσης απαιτεί προσπάθειες για αποτροπή της άσκοπης χρήσης τους.
Το Συμβούλιο των Εμπειρογνωμόνων του Προέδρου των ΗΠΑ για θέματα Επιστήμης και Τεχνολογίας [President’s Council of Advisors on Science and Technology (PCAST)] απηύθυνε προς τον Πρόεδρο των ΗΠΑ αναφορά για το ζήτημα της καταπολέμησης της αντοχής των μικροβίων στα αντιβιοτικά συμπεριλαμβάνοντας στις προτάσεις του 9 κατηγορίες δράσης, με 2 όμως από αυτές να απευθύνονται ειδικά στον ιατρικό κόσμο.[8,9]
Ως πρώτο προτείνεται ένα πλήρες σύστημα επιτήρησης (comprehensive surveillance system) το οποίο να συνδυάζεται με πλήρη χαρτογράφηση της αλληλουχίας των υπεύθυνων γονιδίων και με διεθνείς συνδέσεις. Αυτό θα μπορούσε να αποβεί πολύ χρήσιμο στην παροχή πληροφόρησης για την αποτελεσματικότητα παρεμβατικών προσπαθειών, ειδικότερα εκείνων που αφορούν τον έλεγχο των λοιμώξεων.
Το δεύτερο σημαντικό στοιχείο είναι η ανάγκη για ένα πρόγραμμα εκπαίδευσης για επιμελή χρήση των αντιβιοτικών σε κάθε νοσοκομείο σε συνδυασμό με κανόνες ασφαλιστικής αποπληρωμής από τον Κεντρικό Ασφαλιστικό Φορέα των ΗΠΑ (Centers for Medicare & Medicaid Services) μόνο των κατάλληλα χορηγουμένων αντιβιοτικών.
Αυτά θα μπορούσαν να είναι καλά νέα, αλλά δεν αναφέρεται στην αναφορά κάποιο χρονοδιάγραμμα και δεν υπάρχει ορισμός του όρου «επιμελής χρήση αντιβιοτικών» (ορθολογική χρήση αντιβιοτικών) (“antibiotic stewardship”).
Κάτω από τον πλήρη κυβερνητικό έλεγχο, όμως, δεν υπάρχει χώρος για αλλότριες δράσεις. Για το 2015, φαίνεται λοιπόν να είναι καλύτερο να ενθαρυνθεί η συμμόρφωση, αλλά και η προώθηση δράσεων σε τοπικό επίπεδο. Η αντίσταση στα αντιβιοτικά αποτελεί κρίση που απαιτεί άμεση αντιμετώπιση.
Νέα Αντιβιοτικά
Το 2015 θα δούμε την πρωτοεμφάνιση ή την επέκταση της χρήσης τριων αντισταφυλοκοκκικών φαρμακευτκών παραγόντων:
· Tedizolid (Sivextro®), ένας παράγοντας παρόμοιος με το Linezolid, όμως με τα πλεονεκτήματα της χορήγησης μια φορά το 24-ωρο, του μικρότερου κόστους, και πιθανόν των λιγότερων ανεπιθύμητων ενεργειών.
· Dalbavancin (Dalvance™), ένα παρεντερικώς χορηγούμενο λιπογλυκοπεπτίδιο (lipoglycopeptide) με φάσμα δράσης παρόμοιο με της βανκομυκίνης (vancomycin-like spectrum) αλλά με χρόνο ημίσειας ζωής τις 6 ημέρες, ιδιότητα που επιτρέπει ένα ολοκληρωμένο θεραπευτικό σχήμα για την αντιμετώπιση των περισσοτέρων λοιμώξεων δέρματος και μαλακών μορίων (skin and soft-tissue infections) με την χορήγηση δυο μόνο δόσεων με μεσοδιάστημα 7 ημερών μεταξύ τους.
· Oritavancin (Orbactiv™),ένα άλλο λιπογλυκοπεπτίδιο μακρού χρόνου ημίσειας ζωής το οποίο παρέχει ολοκληρωμένο θεραπευτικό σχήμα 2 εβδομάδων με χορήγηση μιας και μοναδικής ενδοφλέβιας δόσης[10]
Αυτοί οι τρεις παράγοντες έχουν το κοινό πλεονέκτημα της δυνατότητας εξωνοσοκομειακής αντιμετώπισης ή της ταχείας εξόδου από το νοσοκομείο για επιλεγμένες σταφυλοκοκκικές λοιμώξεις.
Η μεγάλη πρόκληση είναι να υπάρξουν νέα φάρμακα για την αντιμετώπιση λοιμώξεων από gram αρνητικούς βάκιλλους. Πρόσφατη πρόοδος σε αυτό το θέμα υπήρξε η έγκριση του FDA για το φάρμακο ceftolozane / tazobactam (ZebraxaTM), μια νέα αντιψευομοναδική κεφαλοσπορίνη (novel antipseudomonal cephalosporin) με καλά τεκμηριωμένη αναστολή της β-λακταμάσης (beta-lactamase inhibitor) που είναι δραστική έναντι εκτεταμένου φάσματος εντεροβακτηριοειδών που παράγουν β-λακταμάση (extended spectrum beta-lactamase producing Enterobacteriaceae) και μερικών πολύ ανθεκτικών στελεχών Pseudomonas aeruginosa.[11]
Αυτή η πρόσφατη πρόοδος μετά από μια μακρά περίοδο "ξηρασίας" στον τομέα παραγωγής νέων αντιβιοτικών φαρμάκων, είναι ευπρόσδεκτη και φαίνεται να προοιωνίζει την συνέχιση της παραγωγής φαρμάκων που χρειάζονται επειγόντως.
Νοσοκομειακές Λοιμώξεις (Hospital-Associated Infections)
Το 2015, έμφαση θα δοθεί στις νοσοκομειακές λοιμώξεις, με ζητούμενα να καταδειχθεί το πρόβλημα και να γνωστοποιηθούν οι σημαντικές οικονομικές κυρώσεις που επιβάλλονται από τον Κεντρικό Ασφαλιστικό Φορέα (CMS) βάσει της λειτουργικής απόδοσης κάθε νοσοκομείου (institutional performance).
Κύριο μέλημα του συστήματος υγείας των ΗΠΑ είναι να μειωθεί το κόστος που αφορά τις νοσοκομειακές λοιμώξεις, το οποίο σήμερα υπολογίζεται ότι φθάνει στα 23 δισεκατομμύρια $ με 115,000 θανάτους ετησίως.[12]
Το νοσοκομειακό περιβάλλον τώρα πλέον αναγνωρίζεται ότι αποτελεί τόπο μη αποδεκτού κινδύνου έκθεσης σε λοίμωξη, και τεράστιες προσπάθειες καταβάλλονται για να εντοπισθούν εναλλακτικές δομές για παροχή υπηρεσιών υγείας.
Αυτό το πρόβλημα δεν είναι μόνο εθνικό αλλά στην πραγματικότητα, έχει γίνει διεθνές. Για παράδειγμα, οι υγειονομικές αρχές στο Ηνωμένο Βασίλειο πρόσφατα συνέστησαν ότι ο τοκετός κατ’ οίκον θεωρείται ως κατάλληλη ενέργεια για χαμηλού κινδύνου πολύτοκες έγκυες γυναίκες (home delivery as being suitable for low-risk multiparous pregnant women), επειδή η συχνότητα παρεμβάσεων είναι μικρότερη[13] και ως εκ τούτου μειώνεται ο κίνδυνος ανάπτυξης νοσοκομειακής λοίμωξης.
Για τον κλινικό γιατρό, η επικέντρωση στο στόχο για την μείωση των λοιμώξεων, πρέπει να εστιάζεται στα παρακάτω 5 σημαντικά σημεία (“the big five”):
· Αιματογενείς λοιμώξεις που σχετίζονται με κεντρικές γραμμές (Central line-associated bloodstream infections)
· Πνευμονία που σχετίζεται με την χρήση αναπνευστήρα (Ventilator-associated pneumonia)
· Χειρουργικές Λοιμώξεις (Surgical-site infections), ειδικότερα μετά από επεμβάσεις του παχέος εντέρου και κολπικής υστερεκτομής (colonic surgery and vaginal hysterectomy)..
· Λοίμωξη από Clostridium difficile (CDI)
· Λοίμωξη Ουροποιητικού που σχετίζεται με καθετήρα κύστεως (Catheter-associated urinary tract infection)
Αυτές οι πέντε κατηγορίες λοιμώξεων είναι υπεύθυνες για το 80% των νσοοκομειακών λοιμώξεων, και τώρα πλέον θα εξετάζονται από τον Κεντρικό Ασφαλιστικό Φορέα επιβολή χρηματικών ποινών ανάλογα με την λειτουργική απόδοση κάθε νοσηλευτικού ιδρύματος.[12]
Μικροβίωμα (Microbiome)
Αυτό είναι το θέμα μιας μεγάλης ερευνητικής πρωτοβουλίας που υποστηρίζεται από το National Institutes of Health (NIH), με χρηματοδότηση $180 εκατομμυρίων ετησίως σε 27 κέντρα, για τον προσδιορισμό του μικροβιώματος στην υγεία αλλά και στην ασθένεια.[14]
Τα καλά νέα είναι ότι πολλοί βλέπουν δικαιολογημένα αυτό το θέμα ως ένα από τα πλέον ενδιαφέροντα και δυνητικά μεταμορφώσιμα πεδία της βιοϊατρικής έρευνας.
Τα άσχημα νέα είναι ότι μέχρι σήμερα, ενώ υπάρχουν πολλές ερυενητικές αναφορές, όμως δεν υπάρχει τίποτα ακόμη πρακτικό για εφαρμογή στην κλινική πράξη.
Αυτό που γνωρίζουμε από μελέτες σε πειραματόζωα και μερικές σε ανθρώπους, είναι ότι η ανθρώπινη ζωή είναι απίστευτα περίπλοκη. Υπάρχει μια μοναδική μικροβιακή χλωρίδα σε κάθε οργανικό σύστημα. Αυτή η χλωρίδα γενικά, μπορεί να τροποποιηθεί εύκολα με τα αντιβιοτικά΄ τα συστατικά της σε μεγάλο βαθμό είναι οργανισμοί που δεν συναντάει κανείς σε κλινικά εργαστήρια και οι περισσότεροι από αυτούς είναι εξαιρετικά ευαίσθητοι για να μπορέσουν να καλλιεργηθούν στο εργαστήριο.
Γνωρίζουμε επίσης ότι τα προβιοτικά (probiotics) που είναι διαθέσιμα σήμερα δεν παίζουν κάποιο ξεκάθαρο ρόλο στην κλινική φροντίδα με πιθανή εξαίρεση την δράση τους να προλαμβάνουν την διάρροια που σχετίζεται με την χορήγηση των αντιβιοτικών.
Πολλές συσχετίσεις έχουν περιγραφεί μεταξύ του μικροβιώματος και ορισμένων παθήσεων όπως της φλεγμονώδους νόσου του εντέρου, της παχυσαρκίας, του διαβήτη, των αυτοάνοσων νοσημάτων, του μεταβολικού συνδρόμου, του καρκίνου και της αθηροσκλήρυνσης. Η ελπίδα βρίσκεται στην προσδοκία ότι η μικροβιακή χλωρίδα μπορεί να τροποποιηθεί με αντιβιοτικά ή προβιοτικά για την βελτίωση της υγείας. Αυτή η ελπίδα υποστηρίζεται από μερικά δεδομένα που δείχνουν ότι η τροποποίηση των χλωρίδας του εντέρου με αντιβιτικά μπορεί να έχει θετική επίπτωση πάνω σε δείκτες αθηροσκλήρυνσης.[13]
Η πιο πολλά υποσχόμενη άμεση εφαρμογή σε κλινικό επίπεδο είναι η μεταμόσχευση κοπρανώδους υλικού (stool transplant) για υποτροπιάζουσα λοίμωξη από Clostridium difficile (CDI) (Ψευδομεμβρανώδης Κολίτις). Αυτή η θεραπεία που είναι γνωστή εδώ και πάνω από 5 δεκαετίες, δεν είχε κατορθώσει να κερδίσει πολλούς ενθουσιώδεις υποστηρικτές, αλλά τελικά σήμερα πλέον φαίνεται να είναι έτοιμη για εφαρμογή για πρώτη φορά.
Εμβόλια (Vaccines)
Αυτά τα προϊόντα, όπως και τα αντιβιοτικά, είναι το κύριο οπλοστάσιο (major weaponry) για την αντιμετώπιση των λοιμώξεων και για την πρόληψη ειδικά από τους παθογόνους ιούς. Από την σκοπιά των νεοεμφανιζόμενων προϊόντων, φαίνεται ότι το 2015 θα φέρει στον κόσμο ένα εμβόλιο που περιλαμβάνει και τους τέσσερις ιογενείς παράγοντες του δάγκειου,[16] και ένα εμβόλιο έναντι του ιού Ebola που αποτελεί ύψιστη προτεραιότητα είναι πιθανόν να στεφθεί με επιτυχία.[17] Στο πιο μελλοντικό σημείο μέσα στον επόμενο χρόνο, βρίσκονται 2 προϊόντα που αφορούν εμβόλια έναντι του C difficile (από Sanofi και Pfizer)` και τα δυο εμβόλια βρίσκονται σε φάση μελετών που περιλαμβάνουν 15,000 άτομα, με το προϊόν της Pfizer να έχει πάρει τον χαρακτηρισμό “ταχείας διεκπεραίωσης» για έγκριση από το FDA.[18] Αυτή η κατάσταση αξίζει να την παρακολουθήσει κανείς, παρόλο που αυτά τα εμβόλια δεν πρόκειται να είναι διαθέσιμα μέσα στο 2015.
Γονιδιακή Αλληλουχία (Gene Sequencing)
Η μέθοδος της καταγραφής της γονιδιακής αλληλουχίας για την διαπίστωση των τρόπων μεταφοράς γονιδιακού υλικού φαίνεται ότι είναι σχεδόν έτοιμη για χρήση σε ευρεία κλίμακα σε πολλά νοσοκομεία για τον έλεγχο των λοιμώξεων. Μαρτυρία επιβεβαίωσης της χρησιμότητητάς της αποτελεί και η χρήση της στον προσδιορισμό του κινδύνου για λοίμωξη από C difficile (CDI) στο Ηνωμένο Βασίλειο,[19] και για παροχή πληροφοριών ελέγχου της λοίμωξης στην περίπτωση της καταστροφικής επιδημίας από στέλεχος Klebsiella pneumoniae που παρήγαγε καρβαπενεμάση (carbapenemase producing Klebsiella pneumoniae).[20] Αυτή η εξελιγμένη τεχνολογία έχει καταστεί περισσότερο αναγκαία, προσιτή, και διαθέσιμη ώστε η διαδεδομένη της χρήση σε μεγάλα νοσοκομειακά κέντρα να είναι εφικτή μέσα στο 2015 και φαίνεται ότι θα προκαλέσει επαναστατικές αλλαγές σε ορισμένες από τις σύγχρονες ιδέες για τις νοσοκομειακές λοιμώξεις.
Μεταμόσχευση κοπρανώδους υλικού (Stool Transplant)
Η Μεταμόσχευση κοπρανώδους μικροβιοτικού υλικού [Fecal microbiota transplant (FMT)] αναγνωρίζεται τώρα πλέον ως η καλύτερη απάντηση στην πρόκληση της αντιμετώπισης επαναλαμβανομένων υποτροπών λοίμωξης από C difficile (CDI).
Οι περισσότερες μελέτες δείχνουν καλά αποτελέσματα με το κοπρανώδες υλικό που λαμβάνεται από κατάλληλα επιλεγμένους δότες το οποίο μετά εισάγεται στο έντερο του δέκτη μέσω υποκλυσμού, με την χρήση ενδοσκοπίου ή ρινογαστρικού σωλήνα.
Μερικοί κλινικοί γιατροί χρησιμοποιούν το OpenBiome (Medford, Massachusetts) ως πηγή επιλεγμένου κοπρανώδους μικροβιοτικού υλικού, το οποίο αποθηκεύεται σε συνθήκες κατάψυξης και είναι διαθέσιμο στο εμπόριο για $250 ανά δείγμα.[21]
Πιο πρόσφατα δεδομένα υποστηρίζουν επίσης την χρήση καψουλών που περιέχουν κοπρανώδες υλικό το οποίο χορηγείται από το στόμα.
Μια πρόσφατη ανασκόπηση καταλήγει στο συμπέρασμα ότι αυτός ο τρόπος θεραπείας είναι ο πιο αποτελεσματικός κλινικά και οικονομικά, στην αντιμετώπιση της υποτροπιάζουσας λοίμωξης από C difficile (CDI).[22]
Η μεταμόσχευση κοπρανώδους μικροβιοτικού υλικού (FMT) αναλύεται με περισσότερα στοιχεία διότι είναι νέα θεραπεία, πρακτική για γενική χρήση, και οικονομικά αποτελεσματική (αν αποφύγει κανείς τον ενοφθαλμισμό του υλικού με την χρήση ενδοσκόπησης), και αποδεικνύει έμπρακτα την πρώτη και πιθανόν μοναδική εφαρμογή μέχρι τώρα, του εγχειρήματος κλινικών εφαρμογών του μικροβιώματος.
Ως εκ τούτου, φαίνεται ξεκάθαρα ότι μέσα στο 2015 θα υπάρξει μια ουσιαστική αύξηση στην χρήση του FMT, με αντιπαραβολή επιχειρημάτων για την μέθοδο ενοφθαλμισμού του υλικού (insertion method): κάψουλα, ρινογαστρικός σωλήνας, ενδοσκόπηση ή υποκλυσμός.
Ένα πιο προκλητικό ζήτημα είναι οι πιθανές μακροχρόνιες συνέπειες στην υγεία αυτών των ατόμων που προσλαμβάνουν την εντερική χλωρίδα κάποιων άλλων, και με την προϋπόθεση ότι το υλικό κατακρατείται στο έντερό τους συνολικά ή μερικά.
Επιδημίες (Epidemics)
Γνωρίζουμε ότι πάντα θα υπάρχουν επιδημίες, αλλά αυτό που είναι άγνωστο είναι τι τύπου επιδημίες και που θα εμφανισθούν.
Ειδικότερα ανησυχητικές από το έτος 2014 υπήρξαν οι επιδημίες της Chikungunya, με πάνω από 600,000 περιστατικά στην Καραϊβική και 240 περιπτώσεις στις ΗΠΑ, συμπεριλαμβανομένων και μερικών που δεν σχετιζόντουσαν με ταξίδι στην συγκεκριμένη περιοχή. Το γεγονός αυτό καταδεικνύει ότι υπάρχει μετάδοση του λοιμογόνου παράγοντα μέσω των κουνουπιών στην Florida, όπου η νόσος Chikungunya, φαίνεται ότι θα γίνει ενδημική.[23] Ο δάγκειος πυρετός αποτελεί παρόμοιο πρόβλημα, ενώ και οι δυο ασθένειες σχετίζονται με ασυνήθιστη νοσηρότητα (extraordinary morbidity).
Μακροχρόνια παρακολούθηση ασθενών με Chikungunya, που μολύνθηκαν κατά την διάρκεια μιας επιδημίας στην περιοχή Réunion, έδειξε ότι τα συμπτώματα, συμπεριλαμβανομένων και των αρθριτιδικών ενοχλημάτων, παρέμεναν για περισσότερο από 2 χρόνια στο 30% των προσβεβλημένων ασθενών.[24]
Μια άλλη αναπάντεχη και ακόμα πιο κσταστροφική νέα επιδημία ήταν αυτή που προκλήθηκε από τον εντεροϊό D68. Αυτός ο ιός προκαλεί σοβαρές και μερικές φορές θανατηφόρες αναπνευστικές λοιμώξεις ή αθένεια που προσομοιάζει στην πολιομυελίτιδα (polio-like illness) σε παιδιά.[25]
Περιμένουμε επίσης να δούμε περιοδικές επιδημίες ιλαράς (measles), παρωτίτιδας (mumps), κοκκύτη (pertussis), και τροφιμογενών λοιμώξεων (food-borne infections).
Όλα αυτά αναμένεται να κάνουν την εμφάνισή τους το 2015, και παρά το γεγονός ότι δεν μπορεί να προβλεφθεί ο χρόνος και ο τόπος εμφάνισής τους, όλα είνα σημαντικά προβλήματα υπό το πρίσμα της ταχείας ανίχνευσης τους για πιο αποτελεσματική αντιμετώπιση, υγειονομική αναφορά, και απάντηση των αρχών δημόσιας υγείας.
Προσδοκίες του 2015 που θα έχουν τον σημαντικότερο αντίκτυπο για τους παρόχους υπηρεσιών υγείας (Expectations for 2015 That Will Have the Most Impact on Providers)
· Αντίσταση στα Αντιβιοτικά (antibiotic resistance): Θα δοθεί μεγάλη έμφαση στην διαφύλαξη των αντιβιοτικών (antibiotic conservation), στα βραχέα θεραπευτικά σχήματα (short therapeutic course), στις μοριακές διαγνωστικές τεχνικές για την επιλογή των καταλλήλων αντιβιοτικών (molecular diagnostics for antibiotic selection), στην χρήση της προκαλσιτονίνης (procalcitonin) ως δείκτου λήψης απόφασης για το πότε να ξεκινήσει και πότε να σταματήσει η χορήγηση αντιβιοτικού, στη χρήση αυτοματοποιημένων εντολών διακοπής χορήγησης αντιβιοτικών (automatic stop orders), στο γρηγορέτερο πέρασμα από την ενδοφλέβια στην από του στόματος χορήγηση αντιβιοτικών (early intravenous-to-oral switch) που έχει ως συνέπεια την γρηγορότερη έξοδο από το νοσοκομείο, και στην αποφυγή της αντιβιοτικής χορήγησης σε λοιμώξεις του ανωτέρου αναπνευστικού και σε βρογχίτιδα.
· Ενίσχυση της επαγρύπνησης για τον έλεγχο των λοιμώξεων (Enhanced concern about infection control): Ειδική έμφαση θα δοθεί στα 5 σημαντικά σημεία (“the bg 5”) που ευθύνονται για το 80% των νοσοκομειακών λοιμώξεων και τα οποία θα ελέγχονται από τον Κεντρικό Ασφαλιστικό Φορέα: 1) Πνευμονία που σχετίζεται με αναπνευστήρα (Ventilator-Associated Pneumonia – VAP), 2) Χειρουργικές Λοιμώξεις (Surgical-site Infections) ειδικότερα μετά από επεμβάσεις του παχέος εντέρου ή υστερεκτομή), 3} Λοίμωξη από Κλωστηρίδιο difficile (CDI), 4) Πρωτοπαθής βακτηριαιμία (Primary Bacteremia) ειδικά μάλιστα αιματογενή λοίμωξη που σχετιίζεται με καθετήρες κεντρικών γραμμών (central line-associated bloodstream infections) και τέλος 5) Λοιμώξεις ουροποιητικού που σχετίζονται με την χρήση καθετήρα κύστεως (catheter-associated urinary tract infection).
· Αυξημένη χρήση των μοριακών διαγνωστκών εξετάσεων (molecular diagnostics): Αυτές οι εξετάσεις είναι πολύ ευαίσθητες, γρήγορες, και ειδικές, αλλά δεν μπορούν να διακρίνουν τις επιμολύνσεις (contaminants), και είναι ακριβές.
· Μεταμόσχευση κοπρανώδους μικροβιοτικού υλικού (Stool transplant): Το FMT είναι η καλύτερη μέθοδος θεραπείας της υποτροπιάζουσας λοίμωξης CDI. Ερωτήματα πάντως παραμένουν σχετικά με τον αριθμό των προηγηθεισών υποτροπών πριν προχωρήσει κανείς σε αυτή την θεραπεία (τυπικά, η θεραπεία εφαρμόζεται μετά από 2 υποτροπές), όπως επίσης για την προέλευση του δότου του κοπρανώδους υλικού, καθώς και για την μέθοδο του ενοφθαλμισμού.
· Επιδημίες (Epidemics): Πρέπει να αναμένονται νέες επιδημίες, ειδικότερα νέες ζωονόσοι (zoonosis) από ζώνες του ισημερινού όπως π.χ. βαρύ οξύ αναπνευστικό σύνδρομο (severe acute respiratory syndrome), Αναπνευστικό Σύνδρομο Μέσης Ανατολής (Middle East Respiratory Syndrome) και Ebola.
· Παγκόσμιοι ταξιδιώτες (Global Travelers): Πρέπει να υπάρχει επαγρύπνηση για την πρόληψη λοιμώξεων σε άτομα που μεταβαίνουν σε περιοχές με ελονοσία (malaria), Chikungunya, και δάγκειο πυρετό (dengue). Όλες αυτές οι παθήσεις έχουν καταγραφεί στις ΗΠΑ ως εισαγώμενες περιπτώσεις τα τελευταία 2 χρόνια.
· Ηπατίτιδα C (Hepatitis C): Επειδή αυτή η ασθένεια είναι τώρα θεραπεύσιμη, νέα έμφαση έχει δοθεί στο διαγνωστικό έλεγχο οποιουδήποτε ασθενούς με τυπικούς κινδύνους, ανεξήγητες παθολογικές τιμές στα ηπατικά ένζυμα, και ένταξη στην ομάδα των “baby boomers” (δηλαδή όσων έχουν γεννηθεί την εικοσαετία 1945 – 1965).
References
1. Executive Office of the President. President's Council of Advisors on Science and Technology. Report to the President on combating antibiotic resistance. September 2014. http://www.whitehouse.gov/administration/eop/ostp/pcast/docsreports Accessed January 15, 2015.
2. Piot P. Ebola's perfect storm. Science. 2014;345:1221.
3. Pattyn S, van der Groen G, Courteille G, Jacob W, Piot P. Isolation of Marburg-like virus from a case of haemorrhagic fever in Zaire. Lancet. 1977;1:573-574 Abstract
4. Sack K, Fink S, Belluck P, Nossiter A. How Ebola roared back. New York Times. December 29, 2014. http://www.nytimes.com/2014/12/30/health/how-ebola-roared-back.html Accessed January 15, 2015.
5. Bhullar K, Waglechner N, Pawlowski A, et al. Antibiotic resistance is prevalent in an isolated cave microbiome. PLoS One. 2012;7:e34953.
6. Spellberg B, Bartlett JG, Gilbert DN. The future of antibiotics and resistance. N Engl J Med. 2013;368:299-302. Abstract
7. Boucher HW, Talbot GH, Benjamin DK Jr, et al; Infectious Diseases Society of America. 10X'20 progress—development of new drugs active against gram-negative bacilli: an update from the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2013;56:1685-1694. Abstract
8. Morris SA, Rosenblatt M, Orloff JJ, Lewis-Hall F, Waldstreicher J. The PCAST report: impact and implications for the pharmaceutical industry. Clin Pharmacol Ther. 2013;94:300-302. Abstract
9. Woodcock J. The PCAST report on pharmaceutical innovation: implications for the FDA. Clin Pharmacol Ther. 2013;94:297-300. Abstract
10. Doron S, Boucher HW. Antibiotics for skin infections: a new study design and step forward toward shorter course therapy. JAMA. 2013;309:609-611. Abstract
11. Eckmann C, Solomkin J. Ceftolozane/tazobactam for the treatment of complicated intra-abdominal infections. Expert Opin Pharmacother. 2014;16:271-280. Abstract
12. Magill SS, Edwards JR, Bamberg W, et al; Emerging Infections Program Healthcare-Associated Infections and Antimicrobial Use Prevalence Survey Team. Multistate point-prevalence survey of health care-associated infections. N Engl J Med. 2014;370:1198-1208. Abstract
13. National Institute for Health and Care Excellence. Intrapartum care: care of healthy women and their babies during childbirth. NICE guidelines [CG190]. December 2014. http://www.nice.org.uk/guidance/cg190/chapter/1-recommendations Accessed January 15, 2015.
14. Blaser M. The microbiome revolution. J Clin Invest. 2014;124:4162-4165. Abstract
15. Tang WH, Wang Z, Levison BS, et al. Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk. N Engl J Med. 2013;368:1575-1584. Abstract
16. Ramakrishnan L, Radhakrishna Pillai M, Nair RR. Dengue vaccine development: strategies and challenges. Viral Immunol. 2014 Dec 10. [Epub ahead of print]
17. Fleck F, Lesher A. The race against time. Bulletin of the World Health Organization. 2015;93:7-8. http://www.who.int/bulletin/volumes/93/1/15-020115/en//93/1/15-020115/en/ Accessed January 15, 2015.
18. Swanson KA, Schmitt HJ, Jansen KU, Anderson AS. Adult vaccination. Hum Vaccine Immunother. 2014 Aug 19. [Epub ahead of print]
19. Eyre DW, Griffiths D, Vaughan A, et al. Asymptomatic Clostridium difficile colonization and onward transmission. PLoS One. 2013;8:e78445.
20. Palmore TN, Henderson DK. Carbapenem-resistant Enterobacteraceae: a call for a culture change. Ann Intern Med. 2014;160:567-569. Abstract
21. Lagier JC. Fecal microbiota transplantation: from practice to legislation before considering industrialization. Clin Microbiol Infect. 2014;20:1112-1118. Abstract
22. Youngster I, Russell GH, Pindar C, Ziv-Baran T, Sauk J, Hohmann EL. Oral, capsulized, frozen fecal microbiota transplantation for relapsing Clostridium difficile infection. JAMA. 2014;312:1772-1778. Abstract
23. Waggoner JJ, Pinsky BA. How great is the threat of chikungunya virus? Expert Rev Anti Infect Ther. 2014;24:1-3.
24. Marimoutou C, Vivier E, Oliver M, Boutin JP, Simon F. Morbidity and impaired quality of life 30 months after chikungunya infection: comparative cohort of infected and uninfected French military policemen in Reunion Island. Medicine (Baltimore). 2012;91:212-219. Abstract
25. Midgley CM, Jackson MA, Selvarangan R, et al. Severe respiratory illness associated with enterovirus D68—Missouri and Illinois, 2014. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2014;63:798-799. Abstract
1. Executive Office of the President. President's Council of Advisors on Science and Technology. Report to the President on combating antibiotic resistance. September 2014. http://www.whitehouse.gov/administration/eop/ostp/pcast/docsreports Accessed January 15, 2015.
2. Piot P. Ebola's perfect storm. Science. 2014;345:1221.
3. Pattyn S, van der Groen G, Courteille G, Jacob W, Piot P. Isolation of Marburg-like virus from a case of haemorrhagic fever in Zaire. Lancet. 1977;1:573-574 Abstract
4. Sack K, Fink S, Belluck P, Nossiter A. How Ebola roared back. New York Times. December 29, 2014. http://www.nytimes.com/2014/12/30/health/how-ebola-roared-back.html Accessed January 15, 2015.
5. Bhullar K, Waglechner N, Pawlowski A, et al. Antibiotic resistance is prevalent in an isolated cave microbiome. PLoS One. 2012;7:e34953.
6. Spellberg B, Bartlett JG, Gilbert DN. The future of antibiotics and resistance. N Engl J Med. 2013;368:299-302. Abstract
7. Boucher HW, Talbot GH, Benjamin DK Jr, et al; Infectious Diseases Society of America. 10X'20 progress—development of new drugs active against gram-negative bacilli: an update from the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2013;56:1685-1694. Abstract
8. Morris SA, Rosenblatt M, Orloff JJ, Lewis-Hall F, Waldstreicher J. The PCAST report: impact and implications for the pharmaceutical industry. Clin Pharmacol Ther. 2013;94:300-302. Abstract
9. Woodcock J. The PCAST report on pharmaceutical innovation: implications for the FDA. Clin Pharmacol Ther. 2013;94:297-300. Abstract
10. Doron S, Boucher HW. Antibiotics for skin infections: a new study design and step forward toward shorter course therapy. JAMA. 2013;309:609-611. Abstract
11. Eckmann C, Solomkin J. Ceftolozane/tazobactam for the treatment of complicated intra-abdominal infections. Expert Opin Pharmacother. 2014;16:271-280. Abstract
12. Magill SS, Edwards JR, Bamberg W, et al; Emerging Infections Program Healthcare-Associated Infections and Antimicrobial Use Prevalence Survey Team. Multistate point-prevalence survey of health care-associated infections. N Engl J Med. 2014;370:1198-1208. Abstract
13. National Institute for Health and Care Excellence. Intrapartum care: care of healthy women and their babies during childbirth. NICE guidelines [CG190]. December 2014. http://www.nice.org.uk/guidance/cg190/chapter/1-recommendations Accessed January 15, 2015.
14. Blaser M. The microbiome revolution. J Clin Invest. 2014;124:4162-4165. Abstract
15. Tang WH, Wang Z, Levison BS, et al. Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk. N Engl J Med. 2013;368:1575-1584. Abstract
16. Ramakrishnan L, Radhakrishna Pillai M, Nair RR. Dengue vaccine development: strategies and challenges. Viral Immunol. 2014 Dec 10. [Epub ahead of print]
17. Fleck F, Lesher A. The race against time. Bulletin of the World Health Organization. 2015;93:7-8. http://www.who.int/bulletin/volumes/93/1/15-020115/en//93/1/15-020115/en/ Accessed January 15, 2015.
18. Swanson KA, Schmitt HJ, Jansen KU, Anderson AS. Adult vaccination. Hum Vaccine Immunother. 2014 Aug 19. [Epub ahead of print]
19. Eyre DW, Griffiths D, Vaughan A, et al. Asymptomatic Clostridium difficile colonization and onward transmission. PLoS One. 2013;8:e78445.
20. Palmore TN, Henderson DK. Carbapenem-resistant Enterobacteraceae: a call for a culture change. Ann Intern Med. 2014;160:567-569. Abstract
21. Lagier JC. Fecal microbiota transplantation: from practice to legislation before considering industrialization. Clin Microbiol Infect. 2014;20:1112-1118. Abstract
22. Youngster I, Russell GH, Pindar C, Ziv-Baran T, Sauk J, Hohmann EL. Oral, capsulized, frozen fecal microbiota transplantation for relapsing Clostridium difficile infection. JAMA. 2014;312:1772-1778. Abstract
23. Waggoner JJ, Pinsky BA. How great is the threat of chikungunya virus? Expert Rev Anti Infect Ther. 2014;24:1-3.
24. Marimoutou C, Vivier E, Oliver M, Boutin JP, Simon F. Morbidity and impaired quality of life 30 months after chikungunya infection: comparative cohort of infected and uninfected French military policemen in Reunion Island. Medicine (Baltimore). 2012;91:212-219. Abstract
25. Midgley CM, Jackson MA, Selvarangan R, et al. Severe respiratory illness associated with enterovirus D68—Missouri and Illinois, 2014. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2014;63:798-799. Abstract
