ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ - ΤΡΕΧΟΝΤΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΚΑΙ ΚΛΙΝΙΚΗ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ

Πνευμονική Υπέρταση: Τρέχοντα δεδομένα και κλινική ταξινόμηση

Η Πνευμονική Υπέρταση είναι μία παθοφυσιολογική διαταραχή που μπορεί να σχετίζεται με πολλές κλινικές καταστάσεις και να αποτελεί επιπλοκή της πλειονότητας των καρδιαγγειακών και αναπνευστικών παθήσεων.

Ορίζεται δε, ως μία αύξηση της μέσης πνευμονικής πίεσης > 25 mmHg σε ηρεμία, όπως μετράται με δεξιό καρδιακό καθετηριασμό.
Βέβαια, στο τελευταίο Παγκόσμιο Συνέδριο για την Πνευμονική Υπέρταση του 2018, προτάθηκε ως όριο για τη μέση πνευμονική πίεση τα 20 mmHg, αλλά ακόμα δεν υπάρχουν καινούριες κατευθυντήριες οδηγίες που να το καθιερώνουν.

Η κλινική ταξινόμηση της πνευμονικής υπέρτασης έχει ως σκοπό να ταξινομήσει πολλαπλές κλινικές καταστάσεις σε πέντε κατηγορίες σύμφωνα με την κοινή τους κλινική εμφάνιση, παθολογικά ευρήματα, αιμοδυναμικά χαρακτηριστικά και θεραπευτική στρατηγική.

· στην κατηγορία 1 ανήκει η πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (ΡΑΗ),

· στην κατηγορία 2 η πνευμονική υπέρταση που οφείλεται σε παθήσεις του αριστερού μέρους της καρδιάς και αποτελεί την πιο συχνή αιτία πνευμονικής υπέρτασης,

· στην κατηγορία 3 η πνευμονική υπέρταση που οφείλεται σε παθήσεις του πνευμονικού παρεγχύματος,

· στην κατηγορία 4 η χρόνια θρομβοεμβολική νόσος και

· στην κατηγορία 5, διάφορες παθήσεις που εμφανίζουν πνευμονική υπέρταση με πολυπαραγοντικούς αλλά και αδιευκρίνιστους μηχανισμούς.

Η εμφάνιση πνευμονικής υπέρτασης οποιασδήποτε από τις παραπάνω κατηγορίες επιβαρύνει πολύ την πρόγνωση και για τις κατηγορίες 2, 3 και 5 οι θεραπευτικές επιλογές είναι περιορισμένες και συνίστανται κυρίως στην αντιμετώπιση της υποκείμενης αιτίας.
Αν και κάποιες κατηγορίες Πνευμονικής Υπέρτασης είναι σπάνιες, όπως οι κατηγορίες 1 και 4, η πορεία της νόσου σε αυτές είναι θανατηφόρος μέσα σε λίγα χρόνια από τη διάγνωση αν αφεθούν χωρίς θεραπεία και αυτό καταδεικνύει τη σημαντικότητα της έγκαιρης διάγνωσης. Δυστυχώς όμως, τα τελευταία 20 χρόνια δεν υπάρχει ουσιαστική μείωση του χρόνου που μεσολαβεί από την έναρξη των συμπτωμάτων μέχρι τη διάγνωση της πάθησης, που συνήθως ξεπερνάει τα 2 χρόνια.

Αυτό οφείλεται, πέρα από τη σπανιότητα της πάθησης και επομένως τη χαμηλή ευαισθητοποίηση της ιατρικής κοινότητας, και στο ότι τα συμπτώματα είναι μη ειδικά για την πάθηση και μπορεί να απαντώνται σε πλήθος καρδιακών, αναπνευστικών, ψυχιατρικών, αλλά και συστηματικών παθήσεων. Αυτά συνίστανται σε δύσπνοια προσπαθείας, εξάντληση, αδυναμία, θωρακικό πόνο, ζάλη, συγκοπή και σπανιότερα βήχα. Λόγω της σπανιότητας και της κακοήθειας της πάθησης θεωρείται επιβεβλημένη η παραπομπή των ασθενών σε εξειδικευμένα κέντρα που διαθέτουν την απαιτούμενη εμπειρία και υλικοτεχνική υποδομή, τόσο στον τομέα της διάγνωσης όσο και στον τομέα της θεραπείας και διαχείρισης πληθώρας τέτοιων ασθενών.
Το διαθωρακικό υπερηχογράφημα παραμένει το πιο σημαντικό μη επεμβατικό εργαλείο ελέγχου και ο δεξιός καρδιακός καθετηριασμός παραμένει απαραίτητος για την τεκμηρίωση της διάγνωσης. Η ηχωκαρδιογραφική πιθανότητα πνευμονικής υπέρτασης τίθεται με τη χρήση συνδυασμού διαφόρων παραμέτρων, όπως η ταχύτητα της ανεπαρκείας της τριγλώχινας, το μέγεθος της δεξιάς κοιλίας, η κίνηση του μεσοκοιλιακού διαφράγματος, η διάμετρος της κάτω κοίλης φλέβας με τις αναπνευστικές διακυμάνσεις της, η επιφάνεια του δεξιού κόλπου, η μορφολογία της ταχύτητας ροής στο χώρο εξόδου της δεξιάς κοιλίας, η πρώιμη διαστολική ταχύτητα της ανεπάρκειας της πνευμονικής αρτηρίας, καθώς και η διάμετρος της πνευμονικής αρτηρίας.

Σημαντική βοήθεια στη διάγνωση της πάθησης προσφέρουν η υψηλής ευκρίνειας αξονική τομογραφία θώρακα, αλλά και το σπινθηρογράφημα αερισμού/αιμάτωσης των πνευμόνων που θεωρείται απαραίτητο στο διαγνωστικό αλγόριθμο της Χρόνιας Θρομβοεμβολικής Πνευμονικής Υπέρτασης, καθώς το φυσιολογικό, αποκλείει την πάθηση.
Επειδή, αναφορικά με την ΡΑΗ, πρόκειται για μία καταστροφική πάθηση, η μόνη πρόληψη είναι η έγκαιρη διάγνωση, ώστε να δοθεί η κατάλληλη θεραπεία, πριν οι χαρακτηριστικές παθολογοανατομικές βλάβες γίνουν μη αναστρέψιμες.

Ασθενείς με συγγενείς καρδιοπάθειες, παθήσεις του συνδετικού ιστού, ΗΙV, και πυλαία υπέρταση βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης πνευμονικής υπέρτασης. Επειδή λοιπόν ελάχιστη έως μηδαμινή είναι η πρόοδος σε επίπεδο πρώιμης διάγνωσης, συνιστάται πολύ πιο επιθετική αξιολόγηση και εξέταση κάποιων από αυτούς τους υψηλού κινδύνου πληθυσμούς. Επιπλέον, λόγω της εφ’ όρου ζωής υψηλής πιθανότητας εμφάνισης της πάθησης σε πληθυσμούς που φέρουν συγκεκριμένες γονιδιακές μεταλλάξεις και έχουν οικογενειακό ιστορικό ΡΑΗ, συνιστάται ετήσιος υπερηχοκαρδιογραφικός έλεγχος ακόμα
και στους ασυμπτωματικούς φορείς.
Το κύριο βάρος της φαρμακευτικής βιομηχανίας και οι περισσότερες εξελίξεις αφορούν στις κατηγορίες 1 και 4, που αν και σπάνιες μορφές, θα οδηγήσουν στο θάνατο χωρίς θεραπεία.
Ο όρος Πνευμονική Αρτηριακή Υπέρταση (ΡΑΗ) (κατηγορία 1) περιγράφει μια ομάδα ασθενών που χαρακτηρίζεται αιμοδυναμικά από την παρουσία προτριχοειδικής πνευμονικής υπέρτασης, που ορίζεται από πίεση ενσφήνωσης πνευμονικών τριχοειδών ≤15 mmHg και πνευμονικές αγγειακές αντιστάσεις > 3 Wood units, επί της απουσίας άλλων αιτιών προτριχοειδικής πνευμονικής υπέρτασης, όπως πνευμονική υπέρταση λόγω παθήσεων των πνευμόνων, χρόνια θρομβοεμβολική πνευμονική υπέρταση, ή άλλων σπανίων παθήσεων.

Η PAH εξακολουθεί να παραμένει μία εξαιρετικά σοβαρή κλινική οντότητα παρά τη δημοσίευση 41 τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών τα τελευταία 25 χρόνια και την κυκλοφορία > 10 ειδικών φαρμάκων που δρουν μέσω 4 οδών χορήγησης (ενδοφλέβια, υποδόρια, εισπνεόμενα και από το στόμα).

Οι έως τώρα εγκεκριμένες θεραπείες στοχεύουν τρεις κύριες οδούς, σημαντικές στη λειτουργία του ενδοθηλίου: τις οδούς της προστακυκλίνης και του μονοξειδίου του αζώτου (NO), που υποεκφράζονται στους ασθενείς με PAH, και την οδό της ενδοθηλίνης, μιας εξαιρετικά αγγειοσυσπαστικής ουσίας που υπερεκφράζεται σε τέτοιους ασθενείς. Αυτή η ανισορροπία στους αγγειοδραστικούς παράγοντες παίζει κριτικό ρόλο στην εμφάνιση και πρόοδο των αποφρακτικών παθολογικών αλλαγών των άπω πνευμονικών αρτηριών, οι οποίες, αν αφεθούν χωρίς θεραπεία θα οδηγήσουν σε καρδιακή ανεπάρκεια και πρόωρο θάνατο. Τα ανάλογα της προστακυκλίνης και οι αγωνιστές των υποδοχέων της προστακυκλίνης, οι αναστολείς της φωσφωδιεστεράσης 5 (PDE5is) και οι ενεργοποιητές της γουανυλικής κυκλάσης, και οι ανταγωνιστές της ενδοθηλίνης (ERAs) προορίζονται στο να διορθώσουν τη δυσλειτουργία στις οδούς της προστακυκλίνης, NO και ενδοθηλίνης, αντίστοιχα.
Έχει ιδιαίτερο ενδιαφέρον το γεγονός πως φάρμακα που στοχεύουν σε αυτές τις τρεις οδούς είχαν ήδη εγκριθεί και συμπεριληφθεί στο θεραπευτικό αλγόριθμο των ασθενών με PAH, που προτάθηκε το 2003 στο 3ο Παγκόσμιο Συμπόσιο για την Πνευμονική Υπέρταση που έγινε στη Βενετία.

Επομένως, η πρόοδος που παρατηρείται τα τελευταία 15 χρόνια στη φαρμακευτική θεραπεία της PAH δε σχετίζεται τόσο με την ανακάλυψη νέων οδών, αλλά με την εξέλιξη και δοκιμή νέων φαρμάκων και στρατηγικών για συνδυασμένη θεραπεία και στην κλιμάκωση των θεραπειών που βασίζεται στη συστηματική αξιολόγηση της κλινικής απάντησης. Τόσο η αρχική αξιολόγηση, όσο και η απάντηση στη θεραπεία, βασίζονται σε μία πολυπαραμετρική προσέγγιση ώστε να καταταγούν οι ασθενείς σε χαμηλό, ενδιάμεσο, ή υψηλό κίνδυνο θανάτου στο ένα έτος. Με βάση αυτήν την κατηγοριοποίηση κινδύνου, συνιστάται πλέον στους ασθενείς χαμηλού ή ενδιάμεσου κινδύνου να χορηγείται εξαρχής από του στόματος συνδυασμένη θεραπεία, ενώ για τους ασθενείς υψηλού κινδύνου, ο συνδυασμός να περιλαμβάνει την ενδοφλέβια προστακυκλίνη.
Η εξ αρχής μονοθεραπεία θα πρέπει να περιορίζεται σε ειδικές υποομάδες ασθενών, όπως οι αγγειοδραστικοί, σε αυτούς με πολύ ήπια νόσο και με μακρά πορεία, ή σε αυτούς που για διάφορους λόγους αντενδείκνυται η συνδυασμένη θεραπεία.
H PAH έχει διάφορους παθολογικούς μηχανισμούς επιπροσθέτως της δυσρύθμισης του αγγειακού τόνου, προσφέροντας έτσι πολλαπλούς φαρμακευτικούς στόχους. Επί του παρόντος, πολλοί μηχανισμοί ερευνώνται σε κλινικές μελέτες, και υπάρχουν αρκετά φάρμακα για άλλες παθήσεις που εξετάζεται η χρήση τους και για την PAH.

Η έρευνα για νέες θεραπείες περιλαμβάνει μικρά μόρια, μονοκλωνικά αντισώματα και κυτταρικές θεραπείες. Ήδη δύο κλινικές μελέτες ξεκίνησαν το 2017 προκειμένου να συνεχίσουν την έρευνα για την αξία της κυτταρικής θεραπείας σε τέτοιους ασθενείς. H πρόκληση, δεν είναι η έλλειψη φαρμακευτικών στόχων, αλλά πώς να αιτιολογηθούν αυτοί, όπως και να δοθεί προτεραιότητα σε πιθανούς στόχους. Ένας θεραπευτικός στόχος πρέπει να αξιολογείται ώστε να καθορίζεται η αιτιολογική σχέση με την πάθηση, καθώς στοιχεία που απλώς και μόνο τον συσχετίζουν με αυτήν δεν είναι επαρκή.

Η Χρόνια Θρομβοεμβολική Πνευμονική Υπέρταση (CTEPH), που ανήκει στην κατηγορία 4 της κλινικής ταξινόμησης της πνευμονικής υπέρτασης, αποτελεί επιπλοκή της πνευμονικής εμβολής και μία μείζονα αιτία προτριχοειδικής πνευμονικής υπέρτασης που οδηγεί σε δεξιά καρδιακή ανεπάρκεια και θάνατο. Επιπροσθέτως της χρόνιας αντιπηκτικής αγωγής, σε κάθε ασθενή με CTEPH πρέπει να γίνεται θεραπευτική αξιολόγηση που θα ξεκινά με την εκτίμηση δυνατότητας να υποβληθεί σε πνευμονική ενδαρτηρεκτομή, η οποία είναι και η θεραπεία εκλογής.

Για αυτούς όμως που κρίνονται ανεγχείρητοι, και που μπορεί να αποτελούν και το 40% των ασθενών που παραπέμπονται, όλα τα δεδομένα υποστηρίζουν την έναρξη ειδικής φαρμακευτικής αγωγής, με την ουσία riociguat να είναι και η μόνη από του στόματος που έχει έως τώρα εγκριθεί ως θεραπεία, και επίσης να γίνεται εκτίμηση για αγγειοπλαστική πνευμονικών αρτηριών (ΒΡΑ) σε κέντρο με εμπειρία σε αυτήν την πολλά υποσχόμενη, και αποτελεσματική τεχνική. Η BPA, που είναι πλέον διαθέσιμη και στη χώρα μας, έχει εξελιχθεί σε μία πολύ σημαντική συνιστώσα του θεραπευτικού αλγόριθμου της CTEPH, καθώς φαίνεται να βελτιώνει σε σημαντικά μεγαλύτερο βαθμό σε σχέση με τη φαρμακευτική αγωγή τις αιμοδυναμικές παραμέτρους, τα συμπτώματα και τη λειτουργία της δεξιάς κοιλίας, με χαμηλό ποσοστό μειζόνων επιπλοκών, ενώ τα οφέλη της φαίνεται να διατηρούνται τουλάχιστον μεσοπρόθεσμα. Στη χώρα μας δυστυχώς δεν υπάρχει κέντρο με εμπειρία στην πνευμονική ενδαρτηρεκτομή, με αποτέλεσμα οι ασθενείς είτε να μην παραπέμπονται, είτε να παραπέμπονται στο εξωτερικό, με όλες τις δυσκολίες που αυτό συνεπάγεται.
Σε ασθενείς όμως πιθανά κατάλληλους για ενδαρτηρεκτομή που για διάφορους λόγους δε θα παραπεμφθούν, η επιλογή της ΒΡΑ αποτελεί μια αξιόπιστη λύση με συγκρίσιμα αποτελέσματα.
Παρά την πρόοδο που έχει επιτευχθεί, οι έρευνες ασθενών δείχνουν ότι μπορούν να γίνουν περισσότερα για τη βελτίωση της ολιστικής φροντίδας και της εμπλοκής των ασθενών. Σε ατομικό επίπεδο, θα πρέπει να παρέχεται στους ασθενείς πρόσβαση σε διαπιστευμένα εξειδικευμένα κέντρα, τα οποία παρέχουν μια πολυτομεακή προσέγγιση επικεντρωμένη και στην ποιότητα ζωής, στη λήψη κοινών αποφάσεων και στην έγκαιρη πρόσβαση σε παρηγορητική φροντίδα, και όπου υπάρχει συμμετοχή στην εκπαίδευση.
Σε μεγαλύτερη κλίμακα, είναι επιβεβλημένη η ανάπτυξη, η επέκταση και προώθηση των ενώσεων ασθενών για την υποστήριξη των ασθενών και των φροντιστών, την πίεση για την πρόσβαση σε καλύτερη φροντίδα και θεραπείες, και την συμμετοχή στην ανάπτυξη κλινικών δοκιμών και μητρώων, εστιάζοντας στην προοπτική των ασθενών. ⩙ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Respir J 2015; 46:903–975
2. Diagnosis of pulmonary hypertension. Eur Respir J 2019; 53: 1801904
3. Risk stratification and medical therapy of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2019; 53 1801889