ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΑ ΣΥΜΒΑΜΑΤΑ ΑΝΟΣΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ

Ογκολογικοί ασθενείς συχνά παρουσιάζονται στο ΤΕΠ ως οξέως πάσχοντες με επιπλοκές από την αντικαρκινική θεραπεία στην οποία υποβάλλονται.

Νεότερες κατηγορίες αντικαρκινικών φαρμάκων, όπως αυτά που χρησιμοποιούνται στην ανοσοθεραπεία (immunotherapy), δημιουργούν ένα μοναδικό σύνολο επιπλοκών που απαιτούν μια ξεχωριστή προσέγγιση ώστε να αναγνωρισθούν έγκαιρα αλλά και να αντιμετωπιστούν κατάλληλα από τον γιατρό του ΤΕΠ σε συνεργασία και με την συμβολή ιατρών και άλλων ειδικοτήτων.

Από τον τρόπο δράσης αυτών των νέων φαρμάκων μπορούμε να αντιληφθούμε γιατί  και πώς προκαλούνται αυτά τα ανεπιθύμητα συμβάματα.

Αν επικεντρωθούμε στο σημείο αλληλεπίδρασης μεταξύ καρκινικού κυττάρου και Τ – λεμφοκυττάρου βλέπουμε ότι:

Το Τ-λεμφοκύτταρο αναγνωρίζει το καρκινικό κύτταρο και ασκεί πάνω του κυτταροτοξική δράση  μέσω της ενεργοποίησης ή διέγερσης του Τ – λεμφοκυττάρου.

Στο Τ – λεμφοκύτταρο όμως υπάρχουν  υποδοχείς – σημεία ανοσολογικού ελέγχου (immune checkpoints) που φυσιολογικά έχουν ως αποστολή να προλαμβάνουν την υπερβολική και ανεξέλεγκτη κυτταροτοξική δράση προστατεύοντας τους ιστούς του  ίδιου του οργανισμού μέσω υποστροφής της διέγερσης του Τ- λεμφοκυττάρου.

Στην περίπτωση του καρκίνου, αυτός ο φυσιολογικός μηχανισμός προσφέρεται ως μέσο διαφυγής των καρκινικών κυττάρων από την καταστροφική δράση που ασκούν πάνω τους τα Τ λεμφοκύτταρα.

Οι αναστολείς σημείων ανοσολογικού ελέγχου (ICIs) είναι μονοκλωνικά αντισώματα (monoclonal antibodies) τα οποία αναστέλλουν την διάδοση σήματος (signaling pathways) στα σημεία ανοσολογικού ελέγχου (immune checkpoints)  των Τ λεμφοκυττάρων. Λόγω αυτής της αναστολής διατηρούν το Τ-λεμφοκύτταρο συνεχώς διεγερμένο (T lymphocyte activation) και ως εκ τούτου «κυτταροτοξικό» έναντι του καρκινικού κυττάρου.

Δυο τέτοια σημαντικά σημεία ανοσολογικού ελέγχου που έχουν αναγνωρισθεί είναι το σύστημα της πρωτεΐνης 4 του κυτταροτοξικού Τ λεμφοκυττάρου (cytotoxic T lymphocyte associated protein 4 – CTLA-4) και το σύστημα της πρωτεΐνης 1 και της συνδετικής πρωτεΐνης του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου (programmed cell death protein 1 – PD-1/PD-L1).

Ανάλογα με το σημείο ανοσολογικού ελέγχου που μπλοκάρουν οι αναστολείς σημείων ανοσολογικού ελέγχου ταξινομούνται σε 3 κύριες κατηγορίες.

Όλοι αυτοί οι παράγοντες δρουν ενισχύοντας την ενεργοποίηση των Τ λεμφοκυττάρων (T cell activation), η οποία από την μια μεριά ενισχύει την αντικαρκινική ανοσολογική δράση (anti-tumor immunity), ταυτόχρονα όμως μπορεί να οδηγήσει σε ανεξέλεγκτη και ανώμαλη ανοσολογική δραστηριότητα (uncontrolled and aberrant immune activity).

Ως εκ τούτου, οι επιπλοκές των ICIs οφείλονται σε «αυτό-άνοση τοξικότητα» (auto-immune toxicity) που προκαλείται από την υπερ-ενεργοποίηση (over-activation) του ανοσοποιητικού συστήματος, και παρουσιάζονται κλινικά με ένα σύνολο εκδηλώσεων από διάφορα συστήματα που αναφέρονται με τον όρο «Ανοσο-σχετιζόμενα Ανεπιθύμητα Συμβάματα (Immune-related Adverse Events – [IrAEs])».

Υπάρχει πλειάδα ανεπιθύμητων κλινικών εκδηλώσεων που προκαλούνται από την ανοσοθεραπεία.

Τα ανεπιθύμητα Συμβάματα που σχετίζονται με την Ανοσοθεραπεία :

•Μιμούνται αυτοάνοσα νοσήματα

•Είναι συνήθως διακριτά προσβάλλοντας ένα μόνο όργανο

•Μπορεί να προσβάλουν οποιοδήποτε όργανο, συχνότερα όμως αφορούν το δέρμα, το έντερο, και τους πνεύμονες.

•Συνήθως εμφανίζονται μέσα στις πρώτες εβδομάδες από την έναρξη της θεραπείας

•Μπορούν όμως να συμβούν οποιαδήποτε χρονική στιγμή ακόμα και μήνες ή και χρόνια μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας.

Το Εθνικό Ινστιτούτο για τον Καρκίνο των ΗΠΑ έχει θεσπίσει το Σύστημα Κριτηρίων Ορολογίας για  την Διαβάθμιση της Βαρύτητας σε Ανεπιθύμητα Συμβάματα [(Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)  Grading System] το οποίο κατηγοριοποιεί τα ανεπιθύμητα συμβάματα σε 4 βαθμίδες βαρύτητας και βοηθάει στην εκτίμηση της σοβαρότητας των εκδηλώσεων για λήψη των κατάλληλων θεραπευτικών μέτρων αντιμετώπισης.

Το προφίλ των ανοσο-σχετιζόμενων ανεπιθύμητων συμβαμάτων είναι παρόμοιο μεταξύ των διάφορων κατηγοριών αναστολέων ανοσολογικού ελέγχου. Όμως, οι αναστολείς του συστήματος  CTLA-4  προκαλούν ανοσο-σχετιζόμενα ανεπιθύμητα συμβάματα πιο συχνά από ό,τι οι αναστολείς του συστήματος PD-1  ενώ η συνδυασμένη θεραπεία με παράγοντες και από τις δυο κατηγορίες αναστολέων προκαλεί  βαρύτερες επιπλοκές συχνότερα απ΄ ότι  οποιοσδήποτε αναστολέας ως μονοθεραπεία.

Εκείνο που πρέπει να θυμόμαστε επιγραμματικά είναι ότι :

Ήπιες δερματολογικές, αναπνευστικές και γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι πολύ συχνές και παρατηρούνται στο 40% - 50% των ασθενών σε αντιδιαστολή με σοβαρά Ανοσο-σχετιζόμενα Ανεπιθύμητα Συμβάματα που παρατηρούνται σε ποσοστό μικρότερο του 10% των ασθενών.

Λόγω του μεγάλου φάσματος των κλινικών εκδηλώσεων των ανεπιθύμητων συμβαμάτων της ανοσοθεραπείας, θα πρέπει ο κλινικός γιατρός στο ΤΕΠ να έχει συστηματική διαφοροδιαγνωστική σκέψη.

Η διαφορική διάγνωση περιλαμβάνει:

•Οξεία νόσο εντελώς άσχετη με τον καρκίνο

•Επιπλοκές αυτού καθ’ εαυτού του καρκίνου είτε από άμεση επέκταση της νόσου (όπως π.χ. σύνδρομο άνω κοίλης φλέβας) είτε με έμμεσο τρόπο (όπως π.χ. πνευμονική εμβολή).

•Επιπλοκές από την χημειοθεραπεία και την ακτινοβολία, και τέλος

•Επιπλοκές από την ανοσοθεραπεία και πιο συγκεκριμένα  ερευνάται αν η υπό εξέταση περίπτωση είναι ανοσο-σχετιζόμενο ανεπιθύμητο σύμβαμα, αναζωπύρωση υποκείμενης ρευματοπάθειας ή αναζωπύρωση προϋπάρχουσας ειδικής λοίμωξης.

Ας δούμε λίγο πια αναλυτικά μερικά από τα πιο συχνά Ανοσοσχετιζόμενα Ανεπιθύμητα Συμβάματα .

Από το αναπνευστικό σύστημα έχουμε την Πνευμονίτιδα η οποία κλινικά παρουσιάζεται με ευρύ φάσμα εκδηλώσεων από υποκλινική ασυμπτωματική μορφή μέχρι βαριά αναπνευστική ανεπάρκεια.

Τα κύρια συμπτώματα είναι δύσπνοια, μη παραγωγικός βήχας, πυρετός και θωρακαλγία.

Όσον αφορά τα ακτινολογικά ευρήματα αξίζει να σημειωθεί ότι η ακτινογραφία θώρακος έχει ευαισθησία 75%  γι’ αυτό συνήθως χρειάζεται διενέργεια CT θώρακα με σκιαγραφικό για τον αποκλεισμό Πνευμονικής Εμβολής.

Η χαρακτηριστική ακτινολογική εικόνα είναι η εικόνα των περιοχικών διηθημάτων δίκην «θαμβής υάλου» εικόνα που θυμίζει διάμεση πνευμονοπάθεια. Βλάβες με κοιλότητες ή πλευριτική συλλογή δεν είναι συχνές και πρέπει να στρέφουν την διαγνωστική σκέψη σε άλλες διαγνώσεις.

Η διαβάθμιση της κλινικής βαρύτητας της πνευμονίτιδας εκτός από το κριτήριο των συμπτωμάτων λαμβάνει υπ΄ όψιν της και την έκταση των ακτινολογικών ευρημάτων που σε Πνευμονίτιδα 3ου βαθμού και άνω ξεπερνούν το 50% του πνευμονικού παρεγχύματος.

Στην αντιμετώπιση της πνευμονίτιδας ακολουθείται αλγόριθμος ανάλογα με τον βαθμό βαρύτητας.

Στην πνευμονίτιδα 1ου βαθμού, οι ασθενείς δεν παρουσιάζουν συμπτώματα αλλά μόνο ακτινολογικά ευρήματα με την μορφή κατά τόπους διηθημάτων.

Δεν γίνεται κάποια θεραπεία αλλά μόνο παρακολούθηση του ασθενούς με επανεξέταση κάθε 2 – 3 μέρες για τυχόν εμφάνιση συμπτωμάτων και γίνεται προσωρινή διακοπή της ανοσοθεραπείας.

Είναι χρήσιμο να διενεργείται πνευμονολογική και λοιμωξιολογική εκτίμηση για περαιτέρω διερεύνηση στα πλαίσια της διαφορικής διάγνωσης.

Στην πνευμονίτιδα 2ου βαθμού, πέραν της προσωρινής διακοπής της ανοσοθεραπείας και της πνευμονολογικής – λοιμωξιολογικής γνωμοδότησης, συνιστάται παρακολούθηση του ασθενούς για εξέλιξη των συμπτωμάτων σε καθημερινή βάση.

Θα απαιτηθεί εισαγωγή στο νοσοκομείο και έναρξη θεραπείας με ενδοφλέβια χορήγηση 1 mg/kg /day  methylprednisolone .

Αναμένεται θετική ανταπόκριση στην θεραπεία για το μεγαλύτερο ποσοστό των ασθενών εντός ολίγων ημερών.

Μπορεί να απαιτηθεί βρογχοσκόπηση ή και βιοψία.

Στην πνευμονίτιδα 3ου – 4ου βαθμού, πέραν της επιβεβλημένης εισαγωγής στο νοσοκομείο και της πνευμονολογικής – λοιμωξιολογικής γνωμοδότησης, εφαρμόζεται ενδοφλέβια χορήγηση Methylprednisolone  σε δόση 2 – 4  mg/kg/day και μέχρι να τεθεί με ασφάλεια η διάγνωση, κάλυψη του ασθενούς με αντιμικροβιακή και αντιμυκητιασική αγωγή.

Λόγω της βαρύτητας της κατάστασης είναι πιθανότερο να απαιτηθούν βρογχοσκόπηση και βιοψία ενώ ο ασθενής θα χρειασθεί εξειδικευμένη υποστήριξη του αναπνευστικού σε ΜΑΦ ή ΜΕΘ.

Τα ανοσο-σχετιζόμενα ανεπιθύμητα συμβάματα από το δέρμα είναι από τα πιο συχνά και εμφανίζονται σχετικά νωρίς μετά την έναρξη της ανοσοθεραπείας.

Εμφανίζονται με ποικίλες κλινικές μορφές αλλά πιο συχνά ως κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα.

Η βαθμονόμηση της βαρύτητας των δερματολογικών εκδηλώσεων ακολουθεί τις γνωστές 4 βαθμίδες βαρύτητας με κριτήρια βαθμονόμησης την έκταση που καταλαμβάνει το εξάνθημα και την παρουσία πομφολυγώδους εξανθήματος το οποίο έχει βαρύνουσα προγνωστική σημασία.

Για την αντιμετώπιση ανοσο-σχετιζόμενων ανεπιθύμητων δερματολογικών συμβαμάτων ανάλογα με τον βαθμό βαρύτητας εφαρμόζονται:

Για ήπια συμπτώματα τοπική θεραπεία με κρέμα υδροκορτιζόνης 1%.

Για μέτριας έντασης συμπτώματα κρέμα βηταμεθαζόνης 0,1%.

Αντιμετώπιση του κνησμού με ή χωρίς εξάνθημα με αγωγή από το στόμα υδροξυζίνης, πρεδνιζολόνης  και κρύες κομπρέσες καθώς και αποφυγή της έκθεσης στον ήλιο.

Για πιο σοβαρές εκδηλώσεις, ενδοφλέβια χορήγηση μεθυλπρεδνιζολόνης, εισαγωγή στο νοσοκομείο, δερματολογική γνωμοδότηση και νοσηλευτική φροντίδα σε Μονάδα Εγκαυμάτων.

Είναι σημαντικό να θυμόμαστε ότι:

Ο κνησμός μερικές φορές μπορεί να είναι πολύ έντονος και να υφίσταται χωρίς την παρουσία εξανθήματος.

Βαριά εξανθήματα τύπου πομφολυγώδους πεμφιγοειδούς, SJS/TENS εμφανίζονται σε ποσοστό < 5%.

Οποιαδήποτε σημεία απολέπισης – αποφολίδωσης ανεξάρτητα της βαθμίδας βαρύτητας, θεωρούνται ως επείγουσα κατάσταση και αντιμετωπίζονται  ως περίπτωση 4ου βαθμού βαρύτητας.

Μια άλλη ομάδα ανοσο-σχετιζόμενων ανεπιθύμητων συμβαμάτων που εμφανίζονται συχνά είναι αυτή από το γαστρεντερικό σύστημα και πιο συγκεκριμένα από το έντερο.

Από την κλινική παρουσίαση σημειώνεται ότι η διάρροια αποτελεί το πιο συχνά αναφερόμενο σύμπτωμα.

Συνήθως είναι ήπια αλλά μπορεί να εξελιχθεί σε κολίτιδα με κύριες εκδηλώσεις το κοιλιακό άλγος, το αίμα και τις βλέννες στις κενώσεις και τον πυρετό.

Μπορεί να υπάρχει συμμετοχή από το ανώτερο πεπτικό με εκδηλώσεις ναυτία  και έμετο.

Η όλη κατάσταση μπορεί να επιπλακεί με κύρια προβλήματα το τοξικό μεγάκολο και την διάτρηση.

Στη διερεύνηση αυτών των περιστατικών χρησιμοποιούνται:

•η εξέταση κοπράνων για τον αποκλεισμό βακτηριακών παθογόνων

•η ακτινογραφία κοιλίας και η αξονική τομογραφία για τον αποκλεισμό διάτρησης αλλά και για την διαπίστωση της έκτασης της φλεγμονής.

•η κολονοσκόπηση και οι βιοψίες για αποκλεισμό ισχαιμικής κολίτιδας αλλά και για διαπίστωση εξελκώσεων που υποδηλώνουν κολίτιδα ανθεκτική στα κορτικοειδή.

Για την διαβάθμιση της βαρύτητας είναι σημαντικό να γνωρίζουμε εκ των προτέρων τις συνήθειες του εντέρου των ασθενών στην κανονική τους κατάσταση. Στα κριτήρια που χρησιμοποιούνται εκτός από τον αριθμό των κενώσεων πάνω από το κανονικό για κάθε ασθενή ενδιαφέρει και η παρουσία κοιλιακού άλγους καθώς και βλεννοαιματηρών προσμίξεων στις κενώσεις.

Όσον αφορά την αντιμετώπιση για την Διάρροια – Κολίτιδα 1ου βαθμού εφαρμόζεται μόνο υποστηρικτική αγωγή και ενυδάτωση. Δεν υπάρχει ένδειξη για εισαγωγή στο νοσοκομείο αλλά μόνο παρακολούθηση του ασθενούς από τον ογκολόγο του σε εξωτερική βάση.

Για την Διάρροια – Κολίτιδα 2ου βαθμού πέρα από τα προηγούμενα μέτρα χρειάζεται έλεγχος για αποκλεισμό λοίμωξης. Μπορεί να απαιτηθεί εισαγωγή στο νοσοκομείο και γαστρεντερολογική γνωμοδότηση για διενέργεια κολονοσκόπησης ενώ ξεκινάει και χορήγηση κορτικοστεροειδών από το στόμα.

Για Διάρροια – Κολίτιδα 3ου – 4ου βαθμού επιπρόσθετα διενεργείται ακτινολογικός έλεγχος για αποκλεισμό διάτρησης. Χορηγείται ενδοφλεβίως μεθυλπρεδνιζολόνη.

Σημειώνεται ότι η χορήγηση infliximab αντενδείκνυται σε περίπτωση διάτρησης ή σήψης. Απαιτείται εισαγωγή στο νοσοκομείο και γαστρεντερολογική εκτίμηση ενώ επί διατρήσεως απαιτείται χειρουργική εκτίμηση και αντιμετώπιση.

Ανακεφαλαιώνοντας, στο βασικό πλάνο αντιμετώπισης των ανοσο-σχετιζόμενων ανεπιθύμητων συμβαμάτων βλέπουμε ότι όσο επιδεινώνεται η βαρύτητα των συμβαμάτων τόσο κλιμακώνεται και η ένταση της εφαρμοζόμενης θεραπείας από το εξωνοσοκομειακό στο ενδονοσοκομειακό περιβάλλον.

Επιπρόσθετα αξίζει να σχολιασθεί ότι:

Οι αναστολείς σημείων ανοσολογικού ελέγχου διακόπτονται σε κάθε ασθενή που εμφανίζει σοβαρή νόσηση από ανοσο-σχετιζόμενο ανεπιθύμητο σύμβαμα.

Θεραπεία 1ης γραμμής αποτελεί η χορήγηση κορτικοστεροειδών τα οποία δεν φαίνεται να επηρεάζουν το θεραπευτικό αποτέλεσμα της ανοσοθεραπείας.

Η έγκαιρη χορήγηση μεθυλπρεδνιζολόνης φαίνεται ότι εξασφαλίζει ευνοϊκή ανταπόκριση με τους περισσότερους ασθενείς να ανταποκρίνονται ευνοϊκά μέσα σε 48 – 72 ώρες.

Ως θεραπεία 2ης γραμμής σε ανθεκτικά περιστατικά εφαρμόζεται ανοσοκατασταλτική αγωγή με Infliximab.

Κλείνοντας υπενθυμίζεται ότι τα βασικά σημεία κλειδιά όταν ο γιατρός του ΤΕΠ έχει να αντιμετωπίσει ασθενή με ανοσο-σχετιζόμενο ανεπιθύμητο σύμβαμα είναι:

1.Η επικοινωνία με τον ογκολόγο για πληροφόρηση και καθοδήγηση

2.Η λήψη απόφασης αν απαιτείται άμεση έναρξη χορήγησης κορτικοστεροειδών και

3.Η εκτίμηση της ανάγκης για εισαγωγή ή λήψη γνωμοδότησης από άλλους ειδικούς ιατρούς.