ΑΠΟΦΥΓΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΟΞΥΓΟΝΟΥ ΣΕ ΕΜΦΡΑΓΜΑ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΥ - AVOID TRIAL

ΑΠΟΦΥΓΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΟΞΥΓΟΝΟΥ; ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΓΙΑ ΠΡΟΚΛΗΣΗ ΒΛΑΒΗΣ ΣΕ ΕΜΦΡΑΓΜΑ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΥ (AVOID Oxygen? Evidence of Harm in MI)

Medscape Medical News from the: American Heart Association (AHA) 2014 Scientific Sessions

Susan Jeffrey

November 21, 2014

CHICAGO, IL — Αποτελέσματα μιας νέας μελέτης δείχνουν ότι η συμπληρωματική θεραπευτική χορήγηση οξυγόνου σε ασθενείς με έμφραγμα μυοκαρδίου που χαρακτηρίζεται από ανύψωση του διαστήματος ST [ST-elevation MI (STEMI)] μπορεί στην πραγματικότητα να είναι επιβλαβής για τους ασθενείς που δεν είναι υποξυγοναιμικοί (hypoxic)^[1].

Η μελέτη Αέρας αντί Οξυγόνου σε έμφραγμα μυοκαρδίου με ανάσπαση του διαστήματος ST [The Air Versus Oxygen in ST-Elevation Myocardial Infarction (AVOID) trial] συνέκρινε την συμπληρωματική χορήγηση οξυγόνου έναντι μη χορήγησης και εισπνοής αέρα δωματίου εκτός και ο κορεσμός  O₂  ήταν κάτω από 94%.

Ο βασικός ερευνητής (lead author) της έρευνας Dr Dion Stub (St Paul's Hospital, Vancouver, BC, and the Baker IDI Heart and Diabetes Institute, Melbourne, Australia) σαν καταληκτικό συμπέρασμα δήλωσε: «η AVOID μελέτη έδειξε ότι σε ασθενείς με έμφραγμα μυοκαρδίου με ανάσπαση του διαστήματος ST οι οποίοι δεν παρουσίαζαν υποξυγοναιμία, η χορήγηση οξυγόνου ήταν δυνητικά επιβλαβής, αυξάνοντας της μυοκραδιακή βλάβη, την υποτροπή του εμφράγματος, και την εμφάνιση σοβαρών αρρυθμιών (major cardiac arrhythmias) και σχετιζόταν με μεγαλύτερο μέγεθος μυοκαρδιακού εμφράκτου στους 6 μήνες».

«Αυτά τα ευρήματα βεβαίως χρειάζεται να επιβεβαιωθούν από μεγαλύτερες τυχαιοποιημένες μελέτες (randomized trials) που θα είναι ισχυροποιημένες ως προς τον σκληρό πυρήνα των κλινικών καταληκτικών σημείων, αλλά οι ερευνητές της μελέτης AVOID στην πραγματικότητα, προβαίνουν σε ανοικτή αμφισβήτηση της τρέχουσας κλινικής πρακτικής στη χορήγηση οξυγόνου σε όλους ανεξεραίτως τους ασθενείς και προφανώς και σε αυτούς με φυσιολογικά επίπεδα κορεσμού οξυαιμοσφαιρίνης».

Τα αποτελέσματα παρουσιάσθηκαν στις επιστημονικές συναντήσεις της Αμερικανικής Καρδιολογικής Εταιρείας το 2014 (American Heart Association (AHA) 2014 Scientific Sessions).

Επιδράσεις στο Έμφραγμα (Effects on Infarct)

Μετά από την πρώτη αναφορά το 1900 ότι η συμπληρωματική χορήγηση οξυγόνου ανακούφιζε την στηθάγχη (angina), η χορήγηση οξυγόνου σε προνοσοκομειακό αλλά και σε ενδονοσοκομειακό επίπεδο απετέλεσε βασικό κομμάτι της παροχής πρώτων βοηθειών για την αντιμετώπιση ασθενών με πιθανό οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου, και αυτό είναι που γίνεται έκτοτε σε όλο τον κόσμο.

Οι κατευθυντήριες οδηγίες διαφέρουν μεταξύ τους ως προς το ποιοί ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν οξυγόνο, όμως όλες τους αναγνωρίζουν ότι αυτή η πρακτική της χορήγησης οξυγόνου έχει πίσω της περιορισμένες ενδείξεις υποστήριξης, από τα συμπεράσματα τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών για αυτό το ζήτημα.

Όμως, πρόσφατα φυσιολογικά δεδομένα δείχνουν ότι ακόμη και μόλις λίγο οξυγόνο για 15 λεπτά, μπορεί να προκαλέσει υπεροξυγοναιμία (hyperoxia), που οδηγεί σε μείωση της ροής αίματος στα στεφανιαία αγγεία, αύξηση της αγγειακής αντίστασης στα στεφανιαία, αύξηση της συγκέντρωσης των ελεύθερων ριζών οξυγόνου, και διαταραχή της μικροκυκλοφορίας, και όλα αυτά μαζί, συμβάλλουν σε αυξημένη βλάβη επαναιμάτωσης (reperfusion injury), και τελικά σε μυοκαρδιακή βλάβη κατά την διάρκεια οξέος στεφανιαίου συνδρόμου.

Η μελέτη AVOID ήταν μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, πολυκεντρική μελέτη που ξεκίνησε από ένα ερευνητή (an investigator-initiated randomized, controlled, multicenter trial) με σκοπό να συγκρίνει την θεραπευτική συμπληρωματική χορήγηση οξυγόνου έναντι της μη χορήγησης σε ασθενείς με έμφραγμα STEMI και με κορεσμό οξυαιμοσφαιρίνης εντός φυσιολογικών ορίων.

Ήταν μια «πραγματική» μελέτη που συντονίστηκε από τον τομέα έρευνας της υπηρεσίας ασθενοφόρων της Victoria (Research Division of Ambulance Victoria), σε συνεργασία με 9 τριτοβάθμια κέντρα στην Μελβούρνη της Αυστραλίας. Ένα στοιχείο – κλειδί της μελέτης ήταν ότι όλοι οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν από τους διασώστες των ασθενοφόρων προνοσοκομειακά.

Aσθενείς συμπεριελήφθησαν στην μελέτη αν είχαν συμπτώματα ύποπτα για έμφραγμα μυοκαρδίου σε χρόνο λιγότερο των 12 ωρών από την έναρξη τους, φυσιολογικά επίπεδα οξυγόνου, οριζόμενα ως Sat O2 > 94% μετρημένο με παλμική οξυμετρία, και διαγνωστικό ΗΚΓ με ανάσπαση του ST σε 2 ή περισσότερες παρακείμενες απαγωγές προνοσοκομειακά.

Ασθενείς αποκλείσθηκαν από την μελέτη αν το Sat O2 < 94%, είχαν διαταραχή επιπέδου συνείδησης, είχαν λάβει οξυγόνο πριν την τυχαιοποίηση, ή είχαν μεταφερθεί σε νοσοκομείο που δεν συμμετείχε στην μελέτη (non-study hospital).

Ασθενείς με επιβεβαιωμένο STEMI που τυχαιοποιήθηκαν για ένταξη στο σκέλος της χορήγησης οξυγόνου (oxygen arm) (n = 218) έλαβαν 8 L/min O2 προνοσοκομειακά έως και την εισαγωγή τους στο αιμοδυναμικό εργαστήριο (coronary cath lab) για πρωτογενή αγγειοπλαστική (primary angioplasty) και μέχρι την σταθεροποίησή τους και την νοσηλεία τους σε απλό θάλαμο.

Ασθενείς που εντάχθηκαν στο σκέλος της μη χορήγησης οξυγόνου (no-oxygen arm) (n = 223) δεν χορηγήθηκε οξυγόνο εκτός και αν παρουσίαζαν υποξία (Sat O2 < 94%).

Το σύνθετο πρωτογενές καταληκτικό σημείο (co-primary end point) αφορούσε το μέγεθος της περιοχής του εμφράγματος υπολογιζόμενου βάσει των καρδιακών ενζύμων  και άλλων δεικτών όπως η τιμή της μέσης αιχμής (mean peak) της κρεατο-κινάσης (creatinine kinase), της τοπονίνης Ι, της περιοχής κάτωθεν της καμπύλης της κρεατο-κινάσης και της τροπονίνης Ι.

Τα χαρακτηριστικά των ασθενών και στις δυο ομάδες είχαν πολύ καλή αντιπαραβολή.

Το οξυγόνο εχορηγείτο σωστά, με το 99.5% των ασθενών να λαμβάνει οξυγόνο μέσω απλής προσωπίδος (face mask) τόσο σε προνοσοκομειακό όσο και σε ενδονοσοκομειακό επίπεδο.

Στην ομάδα της μη χορήγησης οξυγόνου, 4,5% των ασθενών έλαβαν οξυγόνο στο προνοσοκομειακό επίπεδο λόγω χαμηλού κορεσμού οξυαιμοσφαιρίνης, 7,7% των ασθενών έλαβαν οξυγόνο κατά την διάρκεια του καθετηριασμού, και πάνω από 20% κατά την διάρκεια της νοσηλείας τους σε απλό θάλαμο.

Αυτό είχε ως αποτέλεσμα σημαντικές διαφορές στους κορεσμούς οξυγόνου καθόλη την διάρκεια της μελέτης.

Καρδιακή ανακοπή (cardiac arrest) και καρδιογενής καταπληξία (cardiogenic shock) παρατηρήθηκαν σε παρόμοια συχνότητα και στις δυο ομάδες. Ο χρόνος που μεσολαβούσε από την άφιξη των διασωστών στον τόπο του συμβάντος μέχρι την άφιξη στο νοσοκομείο ήταν περίπου 55 min και στις δυο ομάδες.

Είναι ενδιαφέρον ότι δεν διαπιστώθηκε καμία ένδειξη για βελτίωση συμπτωμάτων από την χορήγηση οξυγόνου (no indication of symptomatic benefits of oxygen), με την βαθμολογία στην κλίμακα του πόνου και την χορήγηση αναλγησίας να είναι παρόμοια και στις δυο ομάδες.

Όσον αφορά το πρωτογενές καταληκτικό σημείο, διαπιστώθηκε μια σημαντική αύξηση 25% της κρεατο-κινάσης (CK)  – γεγονός που υποδεικνύει την αύξηση της μυοκαρδιακής βλάβης σε αυτούς στους οποίους χορηγήθηκε οξυγόνο.

Όσον αφορά το σύνθετο πρωτογενές καταληκτικό σημείο σχετικά με την τροπονίνη Ι, οι καμπύλες ήταν παρόμοιες αλλά με ευρύτερα διαστήματα εμπιστοσύνης (wider confidence intervals).

AVOID Primary End Point: Infarct Size on Cardiac Enzymes

Measure	Oxygen	No oxygen	Ratio of means (oxygen/no oxygen)	P
Creatinine kinase (U/L)
Geometric mean peak (95% CI)	1948 (1721–2205)	1543 (1341–1776)	1.26 (1.05–1.52)	0.01
Median peak (IQR)	2073 (1065, 3753)	1727 (737, 3598)	—	0.04
Troponin I (µg/L)
Median peak (IQR)	65.7 (30.1, 145.1)	62.1 (19.2, 144.0)	—	0.17
Geometric mean peak (95% CI )	57.4 (48.0–68.6)	48.0 (39.6–58.1)	1.20 (0.92–1.55)	0.18

IQR=interquartile range

Ένα δευτερογενές καταληκτικό σημείο (secondary end point) αφορούσε την Μαγνητική Τομογραφία του Μυοκαρδίου [Cardiac MRI (CMR)], που αποτελεί την «χρυσή σταθερά» (“gold standard”) για την εκτίμηση του τελικού μεγέθους του εμφάγματος (final infarct size), εξέταση που πραγματοποιήθηκε σε μια υποομάδα (subgroup) 135 ασθενών στους 6 μήνες από το επεισόδιο.

Τα αποτελέσματα υπέδειξαν και πάλι αύξηση του μεγέθους του εμφράγματος και της μυοκαρδιακής βλάβης στην ομάδα των ασθενών που έλαβαν οξυγόνο.

AVOID: Infarct Size on CMR

Infarct Size	Oxygen	No Oxygen	Ratio of means (oxygen/no oxygen	P
Median (IQR, g)	20.3 (9.6, 29.6)	13.1 (5.2, 23.6)		0.04
Geometric mean (95% CI), g	14.6 (11.3–18.8)	10.2 (7.7–13.4)	1.43 (0.99–2.07)	0.06
Median (IQR) proportion of LV mass	12.6 (6.7, 19.2)	9.0 (4.1, 16.3)		0.08
Geometric mean (95% CI) proportion of LV mass	10.0 (8.1–12.5)	7.3 (5.7–9.3)	1.38 (0.99–1.92)	0.06

IQR=interquartile range

Η μελέτη δεν είχε την ισχύ για να εξετάσει μείζονες καρδιακές επιπλοκές (major adverse cardiac events).

Η θνητότητα (mortality) ήταν παρόμοια και στις δυο ομάδες, αλλά σημαντική αύξηση διαπιστώθηκε στην υποτροπή του εμφράγματος και σε σημαντικές αρρυθμίες στην ομάδα της χορήγησης οξυγόνου.

Δεν διαπιστώθηκαν σημαντικές διαφορές σε κλινικά καταληκτικά σημεία (clinical end points) μεταξύ των δυο ομάδων στους 6 μήνες.

AVOID: Clinical End Points

End point	Oxygen (%)	No oxygen (%)	p
Hospital discharge
Mortality	1.8	4.5	0.11
Recurrent MI	5.5	0.9	<.01
Stroke	1.4	0.4	0.30
Major bleeding	4.1	2.7	0.41
Significant arrhythmia	40.4	31.4	0.05
6 mo
Mortality	3.8	5.9	0.32
Recurrent MI	7.6	3.6	0.07
Stroke	2.4	1.4	0.43
Repeat revascularization	11.0	7.2	0.17

Ανάλυση υποομάδος υπό τον πρίσμα της «γενεσιουργού υπόθεσης» (“Hypothesis-generating” subgroup analysis) κατέδειξε ότι οι γυναίκες, οι ασθενείς με τους μεγαλύτερους χρόνους από την έναρξη των συμπτωμάτων μέχρι την διενέργεια παρέμβασης (symptom-to-intervention times) (>180 min) και ροή αίματος προ της παρεμβάσεως της τάξης ΤΙΜΙ 2 ή 3 (pre-intervention TIMI 2 or 3 blood flow), όλα συνέτειναν στην μη χορήγηση οξυγόνου.

Ως καταληκτικό συμπέρασμα δεν προτείνεται βέβαια να μην χορηγείται οξυγόνο σε όλους τους ασθενείς με οξύ στεφανιαίο επεισόδιο. Είναι ξεκάθαρο ότι σε ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο ή οποιαδήποτε άλλη κατάσταση που παρουσιάζουν υποξαιμία, τότε το οξυγόνο αποτελεί φάρμακο που μπορεί να σώσει ζωές (lifesaving drug).

Η μελέτη χρηματοδοτήθηκε από το Alfred Hospital Foundation, FALCK Foundation, and Paramedics Australia.

References

1. Stub D, Smith K, Bernard, S, et al. A randomised controlled trial of oxygen therapy in acute ST-segment elevation myocardial infarction: The Air Versus Oxygen in Myocardial Infarction (AVOID) study. American Heart Association 2014 Scientific Sessions; November 19, 2014; Chicago, IL. Abstract
2. Cabello JB, Burls A, Emparanza JI, et al. Oxygen therapy for acute myocardial infarction. Cochrane Database Syst Rev 2013; 8:CD007160. DOI:10.1002/14651858.CD007160. Article