Endobronchial Ultrasound–guided Transbronchial Needle Aspiration for Lymphoma: The Final Frontier
Ενδοβρογχικός Υπέρηχος – Διαβρογχική Βιοψία (EBUS TBNA)
(Διαβρογχική Δια βελόνης Παρακέντηση - Αναρρόφηση με Ενδοβρογχική Υπερηχογραφική Καθοδήγηση) - Το Τελυταίο Σύνορο.
Neal Navani 1, and Sam M. Janes 1,
1Department of Thoracic Medicine
University College London Hospital
London, United Kingdom
and
Lungs for Living Research Centre
University College London
London, United Kingdom
Το 2002, αναπτύχθηκε το ενδοβρογχικό υπερηχογράφημα (Endobronchial Ultrasound - EBUS) με την ενσωμάτωση ενός κυρτού ηχοβολέα με συχνότητα 7,5 MHz στο άκρο ενός εύκαμπτου βρογχοσκοπίου οπτικών ινών. Για πρώτη φορά, ο καμπυλωτός ηχοβολέας γραμμικής εκπομπής επέτρεψε τη δειγματοληψία σε πραγματικό χρόνο των λεμφαδένων που γειτνιάζουν με τον αεραγωγό με σάρωση παράλληλα με την κατεύθυνση εισαγωγής του βρογχοσκοπίου.
Η άμεση εφαρμογή της νέας τεχνολογίας στη σταδιοποίηση του καρκίνου του πνεύμονα ήταν προφανής και η καθοδηγούμενη από EBUS διαβρογχική παρκέντηση - αναρρόφηση με βελόνα (EBUS-TBNA) εκτελείται πλέον από εκπαιδευμένους επεμβατικούς πνευμονολόγους κι θωρακοχειρουργούς σε επιλεγμένα κέντρα σε όλο τον κόσμο για μια σειρά από ενδείξεις.
Ωστόσο, η τεχνική αντιμετώπισε πολλά εμπόδια στην πορεία και η αποδοχή της διαδικασίας ήταν εκπληκτικά αργή αρχικά. Αυτό οφειλόταν όχι μόνο στο οικονομικό κόστος αλλά και στα προβλήματα με την αντίστοιχη ασφαλιστική κάλυψη αποζημίωσης και στο γεγονός ότι πολλοί πνευμονολόγοι προτιμούσαν τη συμβατική μέθοδο της διαβρογχικής δια βελόνης παρακέντησης - αναρρόφησης (TBNA).
Ωστόσο, οι περισσότεροι πνευμονολόγοι σε όλο τον κόσμο συμφωνούν πλέον ότι το EBUS-TBNA είναι ανώτερο από την τυφλή παρακέντηση της συμβατικής TBNA.
Το 2008, ο Wallace και οι συνεργάτες του έδειξαν σε μια προοπτική μελέτη όπου οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε συμβατική TBNA και EBUS-TBNA (ενδοσκοπική παρακέντηση - αναρρόφηση με λεπτή βελόνα καθοδηγούμενη από υπερήχους) ότι το EBUS-TBNA είχε σημαντικά καλύτερη ευαισθησία από τη συμβατική TBNA για τη διάγνωση των λεφαδενικών μεταστάσεων σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα (1).
Το EBUS-TBNA επιτρέπει τη δειγματοληψία μικρότερων λεμφαδένων και σε θέσεις λεμφαδένων που αποτελούν πρόκληση για τη συμβατική TBNA. Από πολύ καιρό υπάρχει το επιχείρημα ότι το EBUS - TBNA δεν απαιτείται όταν οι λεμφαδένες είναι ογκώδεις.
Ωστόσο, σε ασθενείς με σαρκοείδωση, μια κατάσταση που χαρακτηρίζεται συχνά από ογκώδη ενδοθωρακική λεμφαδενοπάθεια, μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη του καθοδηγούμενου από EBUS έναντι του συμβατικού TBNA έδειξε στατιστικά υψηλότερη διαγνωστική απόδοση για την ομάδα EBUS (83% έναντι 54%, P <0,05) (2).
Οι θωρακοχειρουργοί ήταν λογικά ανήσυχοι και δύσπιστοι σχετικά με την άνοδο του EBUS-TBNA και την πιθανή πτώση της μεσοθωρακοσκόπησης. Σε μια διασταυρούμενη μελέτη σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα, η μεσοθωρακοσκόπηση είχε ευαισθησία 78% για την ανίχνευση μεταστάσεων στους λεμφαδένες, ενώ το EBUS-TBNA είχε ευαισθησία 90%, κυρίως λόγω της ικανότητας του EBUS-TBNA να δειγματίζει οπίσθιους υποτροπιδικούς λεμφαδένες. (3).
Ωστόσο, πολλοί θωρακοχειρουργοί έχουν αγκαλιάσει τη νέα τεχνολογία, την εισήγαγαν στο χειρουργείο και βοήθησαν επίσης στην πρόοδο αυτού του τομέα. Μια πρόσφατη μελέτη με επικεφαλής πρωτοπόρους θωρακοχειρουργούς έδειξε παρόμοια ευαισθησία για τη μεσοθωρακοσκόπηση και το EBUS-TBNA και τους οδήγησε στο συμπέρασμα ότι το EBUS-TBNA θα μπορούσε να αντικαταστήσει τη μεσοθωρακοσκόπηση σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα (4).
Αν και το EBUS-TBNA μπορεί να αποτελεί εμπόδιο στην εκπαίδευση στη μεσοθωρακοσκόπηση, πολλοί θωρακοχειρουργοί εκτιμούν ως χρήσιμη την παρουσία του EBUS-TBNA καθώς απελευθερώνει χρόνο στο χειρουργείο για περισσότερες θεραπευτικές παρά διαγνωστικές χειρουργικές επεμβάσεις.
Ενώ οι πνευμονολόγοι και οι χειρουργοί πείθονταν ότι το EBUS-TBNA ήταν ανώτερο από το συμβατικό TBNA και μια κατάλληλη εναλλακτική λύση στη μεσοθωρακοσκόπηση σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα, το τοπίο της διαχείρισης του καρκίνου του πνεύμονα άλλαζε.
Οι ογκολόγοι άρχισαν να ενδιαφέρονται ολοένα και περισσότερο για την λήψη ιστού που θα επέτρεπε την εξέταση κατάλληλων δειγμάτων για την εξατομικευμένη διαχείριση ασθενών με προχωρημένο καρκίνο του πνεύμονα. Το EBUS-TBNA ανταποκρίθηκε και σε αυτήν την πρόκληση. Σε μια μελέτη 774 ασθενών που υποβλήθηκαν σε EBUS-TBNA, το 90% των δειγμάτων που ελήφθησαν ήταν κατάλληλα για εξέταση της κατάστασης μετάλλαξης υποδοχέα επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (5).
Τα δείγματα που ελήφθησαν στα πλαίσια της καθημερινής κλινικής πρακτικής ήταν επίσης κατάλληλα για ανοσοϊστοχημεία για να βοηθήσουν στην υποτυποποίηση του καρκίνου του πνεύμονα (subtyping of Lung Cancer) . Πολλοί ογκολόγοι κατανοούν τα πλεονεκτήματα του EBUS-TBNA, καθώς προσφέρει μια τεχνική που επιτρέπει τη δειγματοληψία πολλαπλών μεταστατικών σημείων όγκου, κάτι που μπορεί να είναι σημαντικό καθώς αναγνωρίζουμε όλο και περισσότερο την ετερογένεια του όγκου (6). Επειδή το EBUS-TBNA επαναλαμβάνεται εύκολα, μπορεί επίσης να πραγματοποιηθεί μετά την εξέλιξη της νόσου για τον επαναχαρακτηρισμό του φαινοτύπου και του γονότυπου του όγκου. Αυτό μπορεί να είναι ιδιαίτερης σημασίας εάν ο ασθενής βρίσκεται σε θεραπεία πρώτης γραμμής με tyrosine kinase inhibitors (TKIs), δεδομένης της περιστασιακής μετατροπής αδενοκαρκινωμάτων θετικών στον υποδοχέα επιδερμικού αυξητικού παράγοντα σε μικροκυτταρικό καρκίνωμα (7).
Το EBUS-TBNA διαδραματίζει ρόλο στην επανασταδιοποίηση (restaging) του μεσοθωρακίου μετά τη χημειοθεραπεία (8) και μπορεί επίσης να βιοψήσει παρεγχυματικές βλάβες δίπλα στον αεραγωγό (9). Οι ακτινοθεραπευτές - ογκολόγοι μπορούν να χρησιμοποιήσουν το EBUS-TBNA για τη χαρτογράφηση της νόσου στο μεσοθωράκιο για να καθοδηγήσουν τα πεδία ακτινοθεραπείας σε συνδυασμό με την ολοκληρωμένη υπολογιστική τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων- και επίσης για την ελάχιστα επεμβατική σταδιοποίηση του μεσοθωρακίου πριν από τη στερεοτακτική ακτινοθεραπεία. Σε ασθενείς με εξωθωρακική κακοήθεια και διόγκωση λεμφαδένων του μεσοθωρακίου, οι ογκολόγοι συχνά καταφεύγουν στο EBUS-TBNA για να επιβεβαιώσουν τις μεταστάσεις και να αποκλείσουν άλλες διεργασίες στο μεσοθωράκιο (10).
Το EBUS-TBNA έχει επιπρόσθετα βρεθεί ότι είναι σημαντικό σε ασθενείς με μεμονωμένη λεμφαδενοπάθεια του μεσοθωρακίου (Isolated Mediastinal Lymphadenopathy - IML), όπου η διαφορική διάγνωση βρίσκεται συχνά μεταξύ σαρκοείδωσης, φυματίωσης και λεμφώματος (11).
Σε ασθενείς με σαρκοείδωση, το EBUS-TBNA έχει πρόσφατα επιβεβαιωθεί ότι είναι ανώτερο από τις συμβατικές βρογχοσκοπικές τεχνικές όταν υπάρχουν λεμφαδένες (12). Σε πληθυσμούς με υψηλή συχνότητα φυματίωσης, το EBUS-TBNA είναι επίσης μια χρήσιμη εξέταση για τη διάγνωση της μυκοβακτηριδιακής νόσου και είναι ευπρόσδεκτη από μικροβιολόγους και κλινικούς λοιμωξιολόγους, καθώς βελτιώνει το ποσοστό θετικής καλλιέργειας (13).
Αν και το EBUS-TBNA έχει υιοθετηθεί από τους περισσότερους πνευμονολόγους, θωρακοχειρουργούς και ογκολόγους, ο ρόλος του στη διάγνωση του λεμφώματος ήταν πάντα αμφιλεγόμενος και πολλοί αιματο-ογκολόγοι εξακολουθούν να μην πείθονται ότι τα μικρότερα δείγματα από το EBUS-TBNA είναι επαρκή για τη διάγνωση.
Αυτή την άποψη συμμερίζεται και British Thoracic Society στις πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες της οποίας προτείνεται ότι το EBUS-TBNA δεν είναι η προτιμώμενη διαγνωστική διαδικασία όταν υπάρχει υποψία για λέμφωμα (14).
Σε αυτό το άρθρο, ο Moonim και οι συνεργάτες του (σελ. 1216-1223) καταδεικνύουν τη χρησιμότητα του EBUS-TBNA σε ασθενείς με λέμφωμα και συνεχίζουν την εργασία προς την κατάκτηση αυτού του τελικού συνόρου (15).
Η θεραπεία του λεμφώματος βασίζεται στη γνώση του συγκεκριμένου υποτύπου και του ιστολογικού βαθμού κακοήθειας, και παρόλο που αυτό μπορεί προφανώς να επιτευχθεί με δείγματα EBUS-TBNA, εκφράζεται η ανησυχία ότι υπάρχει υψηλό ποσοστό ασυμφωνίας μεταξύ κυτταρολογικών και ιστολογικών δειγμάτων.
Οι συγγραφείς διεξήγαγαν μια ανάλυση των διαδικασιών EBUS-TBNA που πραγματοποιήθηκαν στο τριτοβάθμιο ίδρυμά τους και εντόπισαν 100 ασθενείς με διάγνωση λεμφώματος. Τα κυτταρικά μπλοκ που ελήφθησαν στο EBUS-TBNA υποβλήθηκαν σε ανοσοκυτταροχημεία (immunocytochemistry), κυτταρομετρία ροής ( flow cytometry) και υβριδισμό φθορισμού in situ (fluorescent in situ hybridization). Χρησιμοποιώντας αυτό το πρωτόκολλο, έδειξαν ότι το EBUS-TBNA παρείχε επαρκείς πληροφορίες για την κλινική διαχείριση σε 84 (84%) περιπτώσεις. Όλες οι περιπτώσεις υποτροπιάζοντος λεμφώματος διαγνώστηκαν σωστά, όπως και το 88% των de novo περιπτώσεων, με ένα ψευδώς θετικό αποτέλεσμα.
Η μελέτη επισημαίνει αρκετά σημαντικά σημεία. Ο χειρισμός, η επεξεργασία και η ερμηνεία του δείγματος από τον παθολογοανατόμο έχει κρίσιμο ρόλο στη διαδικασία EBUS-TBNA. Για τα κέντρα που επιθυμούν να αναπαράγουν τα αποτελέσματα υψηλής ποιότητας που έδειξαν ο Moonim και οι συνεργάτες του, είναι σημαντικό να εκτιμήσουν τονβαθμό εκπαίδευσης των συναδέλφων παθολογοανατόμων καθώς και των τεχνολόγων- χειριστών(16). Το EBUS-TBNA επιτρέπει τη δειγματοληψία από όλες τις θέσεις αμφοτερόπλευρα μεσοθωρακικών και πυλαίων λεμφαδένων εκτός από τις αορτοπνευμονικές και παρααορτικές περιοχές, έκταση η οποία είναι μεγαλύτερη από οποιαδήποτε μεμονωμένη χειρουργική επέμβαση. Ένα περαιτέρω βασικό πλεονέκτημα του EBUS-TBNA έναντι της μεσοθωρακοσκόπησης είναι ότι το EBUS-TBNA μπορεί να πραγματοποιηθεί εύκολα μετά από ακτινοθεραπεία μεσοθωρακίου - ένα σημαντικό σενάριο όταν εξετάζεται η διάγνωση της υποτροπής του λεμφώματος.
Παραμένουν όμως μερικά άβολα ερωτήματα. Είναι ο ρόλος του παρακλίνιου παθολογοανατόμου (που ήταν διαθέσιμος συνήθως σε αυτή τη μελέτη) σχετικός με τη λήψη επαρκούς ιστού που να επιτρέπει την εξέταση του δείγματος με πολλούς τρόπους (Multimodality Analysis); Αν και ευνοείται από τον Moonim και τους συνεργάτες του, θα μπορούσε να υποστηριχθεί ότι η χρώση δειγμάτων σε αντικειμενοφόρες πλάκες στη σουίτα ενδοσκοπήσεων μπορεί να μειώσει τον συνολικό όγκο του αναλύσιμου υλικού στο κυτταρικό μπλοκ για το εργαστήριο. Η διάγνωση της κοκκιωματώδους λεμφαδενοπάθειας από το EBUS-TBNA σε ασθενείς με λέμφωμα περιγράφεται, αλλά η σημασία και η αρνητική προγνωστική του αξία είναι ασαφής και απαιτεί περαιτέρω μελέτη στο πλαίσιο των λεμφωμάτων και άλλων κακοηθειών. Δυστυχώς, ο μικρός αριθμός ασθενών σε κάθε κατηγορία λεμφώματος αποκλείει οριστικά συμπεράσματα σχετικά με τη χρησιμότητα του EBUS-TBNA σε υποτύπους λεμφώματος.
Όταν τα δεδομένα από αυτήν τη μελέτη συνδυάζονται με πληροφορίες από άλλες μελέτες για το EBUS-TBNA στο λέμφωμα (17–21), μπορούμε να αρχίσουμε να συμπεραίνουμε ότι το EBUS-TBNA έχει πλέον βασικό ρόλο στη διάγνωση του υποτροπιάζοντος λεμφώματος. Τα αποτελέσματα που καταδείχθηκαν σε αυτή τη μελέτη δείχνουν ότι είναι επίσης δυνατή η διάγνωση της πλειονότητας του de novo λεμφώματος. Όταν θεωρούμε επίσης ότι η συχνότητα του λεμφώματος είναι χαμηλή σε ασθενείς με IML (11), η μελέτη προσθέτει μεγάλο βάρος στη χρησιμότητα του EBUS-TBNA ως αρχικής διαγνωστικής μεθόδου σε ασθενείς με IML, ακόμη και όταν το λέμφωμα είναι η πιο πιθανή διάγνωση από κλινική και ακτινολογική σκοπιά. Περισσότερα δεδομένα για το EBUS-TBNA σε ασθενείς με γνωστό και ύποπτο λέμφωμα θα συνεχίσουν να προκύπτουν και μπορεί να βοηθήσουν στο να πειστούν οι αιματο-ογκολόγοι για την κλινική του χρησιμότητα. Η πρόκληση για τους επεμβατικούς πνευμονολόγους είναι να επαναλάβουν τα υψηλά πρότυπα διαγνωστικής απόδοσης που επιτυγχάνονται από τον Moonim και τους συνεργάτες του. Στο μεταξύ, το EBUS-TBNA μπορεί να είναι περήφανο για την πρόοδό του τα τελευταία 10 χρόνια από τη σύλληψη της ιδέας του μέχρι την εφαρμογή του ως ένα κεντρικό διαγνωστικό εργαλείο για ένα ευρύ φάσμα διαταραχών στην πνευμονολογία.
- References
1. Wallace MB, Pascual JM, Raimondo M, Woodward TA, McComb BL, Crook JE, Johnson MM, Al-Haddad MA, Gross SA, Pungpapong S, et al. Minimally invasive endoscopic staging of suspected lung cancer. JAMA 2008;299:540–546. 2. Tremblay A, Stather DR, Maceachern P, Khalil M, Field SK. A randomized controlled trial of standard vs endobronchial ultrasonography-guided transbronchial needle aspiration in patients with suspected sarcoidosis. Chest 2009;136:340–346. 3. Ernst A, Anantham D, Eberhardt R, Krasnik M, Herth FJ. Diagnosis of mediastinal adenopathy-real-time endobronchial ultrasound guided needle aspiration versus mediastinoscopy. J Thorac Oncol 2008;3:577–582. 4. Yasufuku K, Pierre A, Darling G, de Perrot M, Waddell T, Johnston M, da Cunha Santos G, Geddie W, Boerner S, Le LW, et al. A prospective controlled trial of endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration compared with mediastinoscopy for mediastinal lymph node staging of lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 2011;142:1393–1400, e1. 5. Navani N, Brown JM, Nankivell M, Woolhouse I, Harrison RN, Jeebun V, Munavvar M, Ng BJ, Rassl DM, Falzon M, et al. Suitability of endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration specimens for subtyping and genotyping of non-small cell lung cancer: a multicenter study of 774 patients. Am J Respir Crit Care Med 2012;185:1316–1322. 6. Gerlinger M, Rowan AJ, Horswell S, Larkin J, Endesfelder D, Gronroos E, Martinez P, Matthews N, Stewart A, Tarpey P, et al. Intratumor heterogeneity and branched evolution revealed by multiregion sequencing. N Engl J Med 2012;366:883–892. 7. Sequist LV, Waltman BA, Dias-Santagata D, Digumarthy S, Turke AB, Fidias P, Bergethon K, Shaw AT, Gettinger S, Cosper AK, et al. Genotypic and histological evolution of lung cancers acquiring resistance to EGFR inhibitors. Sci Transl Med 2011;3:75ra26. 8. Herth FJ, Annema JT, Eberhardt R, Yasufuku K, Ernst A, Krasnik M, Rintoul RC. Endobronchial ultrasound with transbronchial needle aspiration for restaging the mediastinum in lung cancer. J Clin Oncol 2008;26:3346–3350. 9. Tournoy KG, Rintoul RC, van Meerbeeck JP, Carroll NR, Praet M, Buttery RC, van Kralingen KW, Rabe KF, Annema JT. EBUS-TBNA for the diagnosis of central parenchymal lung lesions not visible at routine bronchoscopy. Lung Cancer 2009;63:45–49. 10. Navani N, Nankivell M, Woolhouse I, Harrison RN, Munavvar M, Oltmanns U, Falzon M, Kocjan G, Rintoul RC, Janes SM. Endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration for the diagnosis of intrathoracic lymphadenopathy in patients with extrathoracic malignancy: a multicenter study. J Thorac Oncol 2011;6:1505–1509. 11. Navani N, Lawrence DR, Kolvekar S, Hayward M, McAsey D, Kocjan G, Falzon M, Capitanio A, Shaw P, Morris S, et al.; REMEDY Trial Investigators. Endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration prevents mediastinoscopies in the diagnosis of isolated mediastinal lymphadenopathy: a prospective trial. Am J Respir Crit Care Med 2012;186:255–260. 12. von Bartheld MB, Dekkers OM, Szlubowski A, Eberhardt R, Herth FJ, in ’t Veen JC, de Jong YP, van der Heijden EH, Tournoy KG, Claussen M, et al. Endosonography vs conventional bronchoscopy for the diagnosis of sarcoidosis: the GRANULOMA randomized clinical trial. JAMA 2013;309:2457–2464. 13. Navani N, Molyneaux PL, Breen RA, Connell DW, Jepson A, Nankivell M, Brown JM, Morris-Jones S, Ng B, Wickremasinghe M, et al. Utility of endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration in patients with tuberculous intrathoracic lymphadenopathy: a multicentre study. Thorax 2011;66:889–893. 14. Du Rand IA, Barber PV, Goldring J, Lewis RA, Mandal S, Munavvar M, Rintoul RC, Shah PL, Singh S, Slade MG, et al.; British Thoracic Society Interventional Bronchoscopy Guideline Group. British Thoracic Society guideline for advanced diagnostic and therapeutic flexible bronchoscopy in adults. Thorax 2011;66:iii1–iii21. 15. Moonim MT, Breen R, Fields PA, Santis G. Diagnosis and subtyping of de novo and relapsed mediastinal lymphomas by endobronchial ultrasound needle aspiration. Am J Respir Crit Care Med 2013;188:1216–1223. 16. Navani N, Nankivell M, Nadarajan P, Pereira SP, Kocjan G, Janes SM. The learning curve for EBUS-TBNA. Thorax 2011;66:352–353. 17. Iqbal S, DePew ZS, Kurtin PJ, Sykes AM, Johnson GB, Edell ES, Habermann TM, Maldonado F. Endobronchial ultrasound and lymphoproliferative disorders: a retrospective study. Ann Thorac Surg 2012;94:1830–1834. 18. Kennedy MP, Jimenez CA, Bruzzi JF, Mhatre AD, Lei X, Giles FJ, Fanning T, Morice RC, Eapen GA. Endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration in the diagnosis of lymphoma. Thorax 2008;63:360–365. 19. Ko HM, da Cunha Santos G, Darling G, Pierre A, Yasufuku K, Boerner SL, Geddie WR. Diagnosis and subclassification of lymphomas and non-neoplastic lesions involving mediastinal lymph nodes using endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration. Diagn Cytopathol [online ahead of print] 31 May 2011; DOI: 10.1002/dc.21741. 20. Marshall CB, Jacob B, Patel S, Sneige N, Jimenez CA, Morice RC, Caraway N. The utility of endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration biopsy in the diagnosis of mediastinal lymphoproliferative disorders. Cancer Cytopathol 2011;119:118–126. 21. Steinfort DP, Conron M, Tsui A, Pasricha SR, Renwick WE, Antippa P, Irving LB. Endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration for the evaluation of suspected lymphoma. J Thorac Oncol 2010;5:804–809.
Δεν υπάρχουν σχόλια:
Δημοσίευση σχολίου
Μπορείτε να υποβάλλετε σχόλια χρησιμοποιώντας κόσμιες εκφράσεις σεβόμενοι πάντα την προσωπικότητα των άλλων.