Φαρμακευτικές Αλληλεπιδράσεις στην Επείγουσα Ιατρική
Must Know Drug Interactions in Emergency Medicine
Πότε πρέπει να σκεφτόμαστε ύπαρξη φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων στην διαφορική διάγνωση.
- Συγκοπή / παρ'ολίγον Λιποθυμία
- Παραλήρημα / διαταραχή επιπέδου συνείδησης
- Πτώσεις εξ ιδίου ύψους
- Οποιαδήποτε ανεξήγητη κλινική παρουσίαση μετά από την αρχική διερεύνηση στο ΤΕΠ
- Φάρμακα που έχουν στενό θεραπευτικό εύρος (narrow therapeutic range) όπως τα αντιπηκτικά (anticoagulants), υπογλυκαιμικοί παράγοντες (σουλοφονυλουρίες, ινσουλίνη), διγοξίνη, ηρεμιστικά (sedatives), ανοσοκατασταλτικά και αντιεπιληπτικά (anticonvulsants)
- Αντιβιοτικά (Antibiotics)
- Αναλγητικά (Analgesics) ΜΣΑΦ και Οπιοειδή
Σύνδρομο Σεροτονίνης (Σεροτονινεργικό Σύνδρομο) [Serotonin syndrome]
Πολύτιμη Κλινική Συμβουλή (Clinical Pearl):
Υπάρχουν αναφορές περιπτώσεων πρόκλησης συνδρόμου σεροτονίνης σε ασθενείς που λαμβάνουν SSRIs στους οποίους χορηγείται φαιντανύλη κατά τη διάρκεια επεμβατικής καταστολής στο ΤΕΠ. Σε ασθενείς που λαμβάνουν αυτό το συνδυασμό φαρμάκων που είναι διεγερτικοί μετά την καταστολή, εξετάστε το σύνδρομο σεροτονίνης στη διαφορική σας διάγνωση.
Κακόηθες Νευροληπτικό Σύνδρομο (Neuroleptic malignant syndrome - NMS)
Τα αντιψυχωσικά χορηγούμενα συνδυαστικά, σε κανονικές ή σε υψηλές δόσεις, μπορούν να αυξήσουν τον κίνδυνο εμφάνισης κακοήθους νευροληπτικού συνδρόμου (NMS) που προκαλεί αστάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος.
Διαγνωστικά κριτήρια NMS: δύο από τα ακόλουθα: πυρετός, μυϊκή δυσκαμψία, ταχυκαρδία, αλλοιωμένη νοητική κατάσταση, υψηλή αρτηριακή πίεση, υπερβολική εφίδρωση.
Πολύτιμη κλινική συμβουλή: Τα βασικά διακριτικά χαρακτηριστικά μεταξύ του NMS σε σύγκριση με το σύνδρομο σεροτονίνης είναι ότι οι ασθενείς με NMS έχουν συχνά μυϊκή δυσκαμψία τύπου μολυβδοσωλήνα (lead pipe muscle rigidity), ενώ οι ασθενείς με σύνδρομο σεροτονίνης έχουν συχνά κλώνο ή / και αυξημένα αντανακλαστικά. Ο απλός έλεγχος του μυϊκού τόνου και των τενόντιων αντανακλαστικών μπορεί να διακρίνει αυτές τις δυο κλινικές οντότητες.
Καταστολή του ΚΝΣ
Πολλά από τα ψυχιατρικά φάρμακα που συνταγογραφούνται έχουν κατασταλτική δράση και τα πρόσθετα αποτελέσματα αυτών των φαρμάκων (ειδικά αν συνδυαστούν με άλλες ουσίες όπως το αλκοόλ ή τα οπιούχα) μπορεί να έχουν σημαντικές επιπτώσεις στη γνωστική λειτουργία του ασθενούς.
Παράταση του διαστήματος QT
Υπάρχουν πολλά φάρμακα, συμπεριλαμβανομένων των ψυχιατρικών φαρμάκων, που μπορούν να οδηγήσουν σε παράταση του διαστήματος QT. Μια ενημερωμένη λίστα φαρμάκων μπορεί να βρεθεί στο crediblemeds.org. Η επίδραση πάνω στο διάστημα QT εξαρτάται όχι μόνο από τον αριθμό των φαρμάκων και τις κατηγορίες φαρμάκων που λαμβάνει ένας ασθενής, αλλά και από τα συγκεκριμένα φάρμακα εντός αυτών των κατηγοριών (δεδομένων των ενδοταξικών διαφορών στον κίνδυνο παράτασης του διαστήματος QT). Μερικά από τα πιο συχνά χρησιμοποιούμενα φάρμακα υψηλότερου κινδύνου περιλαμβάνουν σιταλοπράμη, εσιταλοπράμη, ονδανσετρόνη και μοξιφλοξασίνη. Εξετάστε ένα ΗΚΓσε ασθενείς που βρίσκονται ήδη σε φάρμακα που παρατείνουν το διάστημα QT εάν σκέφτεστε να προσθέσετε ένα άλλο.
Ενδοταξικές διαφορές στην παράταση του διαστήματος QT
Πολύτιμη Κλινική Συμβουλή: σκεφτείτε τα "αντι-" όταν εξετάζετε την παράταση του διαστήματος QT (δηλαδή, αντιεμετικά, αντικαταθλιπτικά, αντιψυχωσικά, αντιβιοτικά).
3.Οι νεφροπαθείς διατρέχουν υψηλό κίνδυνο για φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις
Οι ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο για αλληλεπιδράσεις φαρμάκων λόγω του συνδυασμού μειωμένης κάθαρσης των φαρμάκων, καθώς και του μεγαλύτερου αριθμού φαρμάκων που λαμβάνουν αυτοί οι ασθενείς για τη θεραπεία των καταστάσεων που συμβάλλουν στη νεφρική δυσλειτουργία τους (π.χ. διαβήτης, υπέρταση, αθηροσκλήρωση).
Υπάρχουν τρία συγκεκριμένα σενάρια που πρέπει να γνωρίζουμε όταν σκεφτόμαστε τις αλληλεπιδράσεις φαρμάκων σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία:
1.Υπερκαλιαιμία: τα νεφρά είναι ζωτικής σημασίας για την απαλλαγή από το κάλιο και εάν μειωθεί ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης (GFR), τότε οι ασθενείς διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο να αναπτύξουν υπερκαλιαιμία. Υπάρχουν πολλά φάρμακα που μπορούν να προδιαθέσουν στην υπερκαλιαιμία, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων ΜΕΑ, των ARB, της σπιρονολακτόνης, της τριμεθοπρίμης-σουλφαμεθοξαζόλης (TMP-SMX – Septrim/Bactrimel), της ηπαρίνης και των ΜΣΑΦ. Ο κίνδυνος υπερκαλιαιμίας αυξάνεται όταν αυτά τα φάρμακα συνδυάζονται σε ασθενείς με μειωμένη ικανότητα αποβολής καλίου.TMP-SMX (Septrin or Bactrimel) αξίζει ιδιαίτερης προσοχής για αλληλεπιδράσεις φαρμάκων που προκαλούν υπερκαλιαιμία:
- Η συγχορήγηση τριμεθοπρίμης και η σπιρονολακτόνης αυξάνει τον κίνδυνο για υπερκαλιαιμία με σαφή συσχέτιση μεταξύ τριμεθοπρίμης και αιφνίδιου καρδιακού θανάτου
- Υπάρχει 12πλάσιος κίνδυνος για εισαγωγή στο νοσοκομείο λόγω υπερκαλιαιμίας σε ηλικιωμένους ασθενείς που λαμβάνουν τριμεθοπρίμη σε συνδυασμό με σπιρονολακτόνη σε σύγκριση με την αμοξικιλλίνη σε συνδυασμό με σπιρονολακτόνη
- Υπάρχει 7 φορές αυξημένος κίνδυνος για εισαγωγή στο νοσοκομείο λόγω υπερκαλιαιμίας σε ηλικιωμένους ασθενείς που λαμβάνουν τριμεθοπρίμη σε συνδυασμό με αναστολείς ΜΕΑ ή αναστολείς υποδοχέων αγγειοτενσίνης σε σύγκριση με την αμοξικιλλίνη σε συνδυασμό με αναστολείς ΜΕΑ ή αναστολείς υποδοχέων αγγειοτενσίνης
2.Διαταραχή της αποβολής φαρμάκων: τα φάρμακα που πρέπει να θυμόμαστε να προσαρμόζουμε τη δόση ή το μεσοδιάστημα για τη νεφρική δυσλειτουργία περιλαμβάνουν τα DOAC, τη διγοξίνη και την κολχικίνη.
3.Δεσμευτικά φωσφορικών: ασθενείς με προχωρημένη νεφρική νόσο βρίσκονται συχνά σε αγωγή με δεσμευτικά φωσφορικών όπως το ανθρακικό ασβέστιο. Το ασβέστιο, καθώς και ο σίδηρος και το μαγνήσιο μπορούν να σχηματίσουν σύμπλοκα με άλλα φάρμακα στον αυλό της γαστρεντερικής οδού και να αναστείλουν την απορρόφησή τους. Φάρμακα που είναι ιδιαίτερα ευαίσθητα είναι οι κινολόνες, οι τετρακυκλίνες και η λεβοθυροξίνη. Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να λαμβάνουν αυτά τα φάρμακα σε διαφορετικές ώρες της ημέρας για να περιορίσουν αυτές τις αλληλεπιδράσεις.
Βασικές κατηγορίες φαρμάκων για αλληλεπιδράσεις φαρμάκων στο ΤΕΠ: Αντιμικροβιακά, αναλγητικά και καρδιαγγειακά φάρμακα
Αλληλεπιδράσεις αντιμικροβιακών φαρμάκων
Τα αντιβιοτικά μπορούν να παρουσιάσουν μια σειρά από πιθανές αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα, ιδιαίτερα δε οι κινολόνες, οι μακρολίδες και η τριμεθοπρίμη-σουλφαμεθοξαζόλη.
Η τριμεθοπρίμη-σουλφαμεθοξαζόλη (Septrin/Bactrimel) αλληλεπιδρά με ACEi/ARB, σπιρονολακτόνη, σουλφονυλουρίες και βαρφαρίνη
- ACEi/ARB/Spironolactone + TMX-SMZ -> Υπερκαλιαιμία
- Sulfonylurea + TMP-SMX -> Υπογλυκαιμία
- Warfarin + TMP-SMX -> Υπερθεραπευτικές τιμές INR και αιμορραγία
Οι μακρολίδες αλληλεπιδρούν με στατίνες, αναστολείς διαύλων ασβεστίου και κινολόνες
- Clarithromycin, erythromycin + λιποφιλικές στατίνες (lipophilic statins) (ALS– Atorvastatin, Lovastatin, Simvastatin) -> 10-πλάσια έως 16-πλάσια (10-16-fold) αύξηση συγκέντρωσης στο αίμα αυτών των στατινών, αυξάνοντας τον κίνδυνο για ραβδομυόλυση.
- Erythromycin and clarithromycin + amlodipine -> Υπόταση
Ciprofloxacin + “ALS” statins – > ραβδομυόλυση.
Πολύτιμη κλινική συμβουλή: από τα μακρολίδια, η αζιθρομυκίνη είναι η ασφαλέστερη όσον αφορά τις αλληλεπιδράσεις φαρμάκων, καθώς δεν αναστέλλει το ένζυμο CYP 3A4 και έχει τη μικρότερη επίδραση στο διάστημα QT.
Πολύτιμη κλινική συμβουλή: οι στατίνες που ενέχουν υψηλότερο κίνδυνο για αλληλεπιδράσεις φαρμάκων με αντιβιοτικά είναι οι στατίνες 'ALS' - Ατορβαστατίνη, Λοβαστατίνη, Σιμβαστατίνη (ειδικά η Σιμβαστατίνη).
Αλληλεπιδράσεις Αναλγητικών φαρμάκων
Τα οπιοειδή ενέχουν υψηλό κίνδυνο για αλληλεπιδράσεις φαρμάκων που σχετίζονται με την επίδρασή τους στο ΚΝΣ, ειδικά όταν συνδυάζονται με άλλα κατασταλτικά φάρμακα ή ουσίες, όπως βενζοδιαζεπίνες, διμενυδρινάτη, διφαινυδραμίνη ή φάρμακα ύπνου. Ο συνδυασμός υψηλών δόσεων οπιοειδών και βενζοδιαζεπινών ιδιαίτερα ενέχει αυξημένο κίνδυνο θανάτου.
Κλινική παγίδα: ο συνδυασμός υψηλών δόσεων οπιοειδών και βενζοδιαζεπινών ενέχει αυξημένο κίνδυνο θανάτου
Κλινική παγίδα: Η διμενυδρινάτη (Gravol), ένας συνδυασμός θεοφυλλίνης και διφαινυδραμίνης είναι αποτελεσματικός για την ναυτία των ταξιδιωτών (motion sickness), αλλά δεν υπάρχουν ενδείξεις για ασθενείς του ΤΕΠ με ναυτία/έμετο. Έχει δυνητικά επικίνδυνα κατασταλτικά αποτελέσματα που μπορεί να επιδεινωθούν όταν συνδυάζεται με άλλα ηρεμιστικά (δηλ. οπιοειδή).
Μη Στεροειδή Αντιφλεγμονώδη [ΜΣΑΦ (NSAIDs)]
- Celecoxib + metoprolol -> βραδυκαρδία.
- Celecoxib + codeine or tramadol -> μειωμένη αναλγητική δράση (η celecoxib αναστέλλει το ένζυμο που μετατρέπει τα ανενεργά οπιοειδή αναλγητικά κωδεΐνη και τραμαδόλη στη δραστική τους μορφή. Αυτή η φαρμακευτική αλληλεπίδραση μπορεί να οδηγήσει σε ανεπαρκή αναλγητική απόκριση σε αυτά τα φάρμακα.)
- NSAIDs + ASA -> αρτηριακή θρόμβωση (ασθενείς που λαμβάνουν Ακετυλοσαλικυλικό Οξύ (ΑΣΟ) για στεφανιαία νόσο – ειδικά εάν έχουν πρόσφατο στεφανιαίο stent πιστεύεται ότι διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο στεφανιαίας απόφραξης εάν τα ΜΣΑΦ συνδυαστούν με ΑΣΟ)
Κλινική παγίδα: να είστε προσεκτικοί με τη συνταγογράφηση ΜΣΑΦ σε ασθενείς που λαμβάνουν ήδη ασπιρίνη, σε ασθενείς που πάσχουν από στεφανιαία νόσο, ειδικά με πρόσφατο stent.
Πολύτιμη κλινική συμβουλή: πιθανώς τα ασφαλέστερα ΜΣΑΦ από το προφίλ αλληλεπίδρασης φαρμάκου και παρενεργειών είναι οι σύντομοι θεραπευτικοί κύκλοι ιβουπροφαίνης ή ναπροξένης.
Κλινική παγίδα: η προσθήκη celecoxib σε αγωγή με κωδεΐνη ή τραμαδόλη είναι πιθανό να μειώσει την αναλγητική δράση της κωδεΐνης/τραμαδόλης.
Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις καρδιαγγειακών παραγόντων Cardiovascular drug interactions
Αντιπηκτικά (DOAC/Warfarin) + Αντιαιμοπεταλιακά (ASA/clopidogrel) -> αιμορραγία.
Κλινική παγίδα: πολλοί ασθενείς συνεχίζουν να λαμβάνουν ΑΣΟ για την πρωτογενή πρόληψη καρδιαγγειακών παθήσεων, παρά τα στοιχεία που υποδηλώνουν ότι τα αιμορραγικά συμβάματα υπερτερούν του οφέλους της πρόληψης για καρδιαγγειακά επεισόδια. Όταν ξεκινάτε έναν ασθενή σε DOAC στο ΤΕΠ, ας πούμε για πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου σε έδαφος κολπικής μαρμαρυγής, εξετάστε το ενδεχόμενο να σταματήσετε το ΑΣΟ εάν ο ασθενής το λαμβάνει μόνο για πρωτογενή πρόληψη.
Warfarin + Acetaminophen -> αύξηση INR/αιμορραγίας
Beta Blockers/Calcium Channel Blockers +Cholinesterase inhibitors (i.e., rivastigmine/Exelon, donepezil/Aricept) -> βραδυκαρδία.
Insulin + beta blockers ->Αν και δεν υπάρχει άμεση αλληλεπίδραση μεταξύ αυτών των δύο φαρμάκων, υπάρχει κάποια ανησυχία για τους ασθενείς που είναι επιρρεπείς σε υπογλυκαιμία, διότι οι β-αναστολείς μπορούν να καλύψουν τα συμπτώματα διέγερσης του συμπαθητικού που εμφανίζονται με την υπογλυκαιμία και ως εκ τούτου να καλύψουν τα πρώιμα προειδοποιητικά σημάδια της υπογλυκαιμίας.
PPI + diuretics -> υπομαγνησιαιμία (το διουρητικό προκαλεί αποβολή μαγνησίου από τα νεφρά και ο PPI απενεργοποιεί τον μεταφορέα που οδηγεί στην απορρόφηση του μαγνησίου στο έντερο).
Πολύτιμη συμβουλή: για να προσθέσετε ένα επιπλέον επίπεδο προστασίας από δυνητικά επικίνδυνες αλληλεπιδράσεις φαρμάκων, συμβουλεύστε τους ασθενείς να πηγαίνουν στο ίδιο φαρμακείο για όλα τα φάρμακά τους, έτσι ώστε οι φαρμακοποιοί και οι εφαρμογές ελέγχου αλληλεπίδρασης φαρμάκων (drug-interaction checkers) να λειτουργούν ως δεύτερο επίπεδο προστασίας.
References
- Zed PJ, Abu-Laban RB, Balen RM, Loewen PS, Hohl CM, Brubacher JR, Wilbur K, Wiens MO, Samoy LJ, Lacaria K, Purssell RA. Incidence, severity and preventability of medication-related visits to the emergency department: a prospective study. CMAJ. 2008 Jun 3;178(12):1563-9.
- Pretorius RW, Gataric G, Swedlund SK, Miller JR. Reducing the risk of adverse drug events in older adults. Am Fam Physician. 2013 Mar 1;87(5):331-6.
- By the 2023 American Geriatrics Society Beers Criteria® Update Expert Panel. American Geriatrics Society 2023 updated AGS Beers Criteria® for potentially inappropriate medication use in older adults. J Am Geriatr Soc. 2023 May 4. doi: 10.1111/jgs.18372. Epub ahead of print.
- Modi S, Dharaiya D, Schultz L, Varelas P. Neuroleptic Malignant Syndrome: Complications, Outcomes, and Mortality. Neurocrit Care 2016; 24:97.
- Bover Sanjuán J, Navarro-González JF, Arenas MD, Torregrosa JV, Tamargo Menéndez J, de Francisco ALM, González-Parra E, Lloret Cora MJ, Sánchez Álvarez JE, Martín-Malo A, Molina Vila P, Bajo MA, DaSilva Santos I. Pharmacological interactions of phosphate binders. Nefrologia (Engl Ed). 2018 Nov-Dec;38(6):573-578.
- Ryan C, O’Mahony D, Kennedy J, Weedle P, Byrne S. Potentially inappropriate prescribing in an Irish elderly population in primary care. Br J Clin Pharmacol. 2009 Dec;68(6):936-47.
- Abu Mellal A, Hussain N, Said AS. The clinical significance of statins-macrolides interaction: comprehensive review of in vivo studies, case reports, and population studies. Ther Clin Risk Manag. 2019 Jul 23;15:921-936.
- Hohl CM, Badke K, Zhao A, Wickham ME, Woo SA, Sivilotti MLA, Perry JJ. Prospective Validation of Clinical Criteria to Identify Emergency Department Patients at High Risk for Adverse Drug Events. Acad Emerg Med. 2018 Sep;25(9):1015-1026.
- Gaeta TJ, Fiorini M, Ender K, Bove J, Diaz J. Potential drug-drug interactions in elderly patients presenting with syncope. J Emerg Med. 2002 Feb;22(2):159-62.
- Haag JD, Bellamkonda VR, Perinpam L, Peters BJ, Sunga KL, Gross CL, Dierkhising RA, Baudoin MR, Rudis MI. Prevalence and Categorization of Drug-Related Problems in the Emergency Department. J Emerg Med. 2022 Aug;63(2):192-199.
- Kirschner R, Donovan JW. Serotonin syndrome precipitated by fentanyl during procedural sedation. J Emerg Med. 2010 May;38(4):477-80.
- Hohl CM, Yu E, Hunte GS, Brubacher JR, Hosseini F, Argent CP, Chan WW, Wiens MO, Sheps SB, Singer J. Clinical decision rules to improve the detection of adverse drug events in emergency department patients. Acad Emerg Med. 2012 Jun;19(6):640-9.
- Varga Z, Sabzwari SRA, Vargova V. Cardiovascular Risk of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs: An Under-Recognized Public Health Issue. Cureus. 2017 Apr 8;9(4):e1144.
- Dhabali AA, Awang R, Zyoud SH. Clinically important drug-drug interactions in primary care. J Clin Pharm Ther. 2012 Aug;37(4):426-30.
- Hohl CM, Woo SA, Cragg A, Wickham ME, Ackerley C, Scheuermeyer F, Villanyi D. Repeat adverse drug events associated with outpatient medications: a descriptive analysis of 3 observational studies in British Columbia, Canada. CMAJ Open. 2019 Jul 18;7(3):E446-E453.
- Antoniou T, Gomes T, Juurlink DN, Loutfy MR, Glazier RH, Mamdani MM. Trimethoprim-sulfamethoxazole-induced hyperkalemia in patients receiving inhibitors of the renin-angiotensin system: a population-based study. Arch Intern Med. 2010 Jun 28;170(12):1045-9.
- Juurlink DN, Mamdani MM, Lee DS, Kopp A, Austin PC, Laupacis A, Redelmeier DA. Rates of hyperkalemia after publication of the Randomized Aldactone Evaluation Study. N Engl J Med. 2004 Aug 5;351(6):543-51.